《Frontiers in Immunology》：IL-17 ligand-targeting inhibitors in psoriatic arthritis: a focused systematic review and network meta-analysis of efficacy, safety, and certainty of evidence
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背景：IL-17通路抑制剂是活动性银屑病关节炎（PsA）的既定治疗药物，但该治疗类别内的比较证据仍然有限。研究人员比较了已确立和新兴的IL-17通路抑制剂在成人活动性PsA中的疗效、安全性、治疗排序及证据确定性。
方法：研究人员进行了一项符合PRISMA的系统
背景：IL-17通路抑制剂是活动性银屑病关节炎（PsA）的既定治疗药物，但该治疗类别内的比较证据仍然有限。研究人员比较了已确立和新兴的IL-17通路抑制剂在成人活动性PsA中的疗效、安全性、治疗排序及证据确定性。
方法：研究人员进行了一项符合PRISMA的系统评价和网络Meta分析。检索了PubMed（MEDLINE）、Ovid（Embase）、CENTRAL、ClinicalTrials.gov和欧盟临床试验注册库，时间范围为2010年1月1日至2026年1月18日。符合条件的试验为在成人PsA患者中进行的2期或3期随机对照试验（RCT）。主要结局为第12–16周的ACR50。次要结局包括ACR20、ACR70、PASI90、最小疾病活动度（MDA）、HAQ-DI、安全性结局、第24周结局以及描述性的第52周结局。采用频率学随机效应网络Meta分析；使用CINeMA评估证据确定性。
结果：共纳入16项RCT。主要ACR50网络包含8项RCT和10个治疗节点。在主要结局方面，所有积极治疗在12–16周时均优于安慰剂，异质性可忽略（τ2 = 0；I2 = 0%），且无重要的不一致性。Ixekizumab Q2W的ACR50 P值最高，其次是Bimekizumab 160 mg（含负荷剂量）和Ixekizumab Q4W；然而，积极治疗之间的置信区间重叠。次要结局显示关节、皮肤、多领域和功能性终点均有持续改善。Sonelokimab和Izokibep显示出有利的探索性估计值，但确定性极低。严重不良事件和因不良事件停药的发生率未明显高于安慰剂。Bimekizumab显示出感染风险轻度增加和更高的念珠菌信号；IBD事件罕见。
结论：IL-17通路抑制剂是活动性PsA有效的短期治疗。排序提示类别内可能存在差异，但间接比较和重叠的置信区间限制了明确优越性主张。念珠菌风险和患者特异性因素应指导个体化治疗选择。本方案已在PROSPERO注册（CRD420251156756）。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251156756，标识符CRD420251156756。
1 引言
银屑病关节炎（PsA）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，涉及外周关节、中轴骨骼、附着点、指（趾）、皮肤和指甲等异质性表现。IL-23/IL-17轴在银屑病性疾病中处于核心地位，IL-17A和IL-17F在皮肤、滑膜、附着点和骨相关组织中放大炎症，支持IL-17通路抑制的治疗合理性。选择性IL-17A抑制剂（如Secukinumab和Ixekizumab）已确立该通路的临床有效性，而Bimekizumab的双重IL-17A/F阻断提供了机制上不同的策略。同时，IL-17信号对黏膜抗真菌防御和肠道免疫稳态很重要，使得念珠菌感染和炎症性肠病（IBD）成为评估该治疗类别的关键安全性结局。既往系统评价和网络Meta分析已确立生物制剂和靶向疗法（包括IL-17通路抑制剂）在活动性PsA中的疗效，但多数既往分析主要设计用于比较广泛的治疗类别，因此在个体IL-17药物、临床相关剂量方案和负荷策略之间的决策支持有限。本综述的增量贡献在于提供更新的、方案水平的、通路内比较，用于IL-17抑制已被认为临床合适的情况。
2 方法
2.1 方案与注册
本系统评价遵循PRISMA 2020指南，方案在PROSPERO注册（CRD420251156756）。在正式数据提取前进行了方案细化，包括使用RoB 2.0、指定第12–16周为主要时间窗并优先采用第16周数据、以频率学网络Meta分析（NMA）为主要模型并辅以贝叶斯敏感性分析，以及将Sonelokimab和Izokibep限制为探索性分析。
2.2 检索策略与信息来源
在MEDLINE、Embase和CENTRAL中检索2010年1月1日至2026年1月18日的文献，检索词涵盖配体靶向药物（Secukinumab、Ixekizumab、Bimekizumab、Sonelokimab、Izokibep）和受体靶向药物Brodalumab，后者仅用于提高检索敏感性，不纳入定量合成。同时检索ClinicalTrials.gov和欧盟临床试验注册库，并手工检索相关系统评价的参考文献。
2.3 纳入标准
纳入研究为2期或3期RCT，受试者≥18岁，符合CASPAR标准的PsA患者。干预措施包括已确立的IL-17A抑制剂Secukinumab和Ixekizumab、双重IL-17A/F抑制剂Bimekizumab以及新兴的Izokibep和Sonelokimab。主要网络纳入Secukinumab、Ixekizumab和Bimekizumab，Sonelokimab和Izokibep仅用于探索性分析。主要疗效结局为第12–16周达到ACR50（美国风湿病学会50%改善）的患者比例，优先采用第16周数据。次要结局包括ACR20、ACR70、PASI90（银屑病面积和严重程度指数90%改善）、最小疾病活动度（MDA）和HAQ-DI（健康评估问卷残疾指数）均值变化。安全性结局包括严重不良事件（SAE）、任何感染（含严重感染亚组）、念珠菌感染（口腔、食管或皮肤）、新发或恶化的IBD以及因不良事件停药。
2.4 研究筛选
两名评审员独立筛选标题和摘要，随后独立评估全文，分歧通过共识或第三方评审员解决。
2.5 数据提取
两名评审员使用标准化表格独立提取数据，记录试验特征、基线人口统计学、治疗细节、随访时间和所有可用结局。对于连续变量HAQ-DI，提取基线变化均值及标准差（SD）或标准误（SE），并进行相应转换。
2.6 偏倚风险评价
使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）由两名评审员独立评价每个RCT的偏倚风险，涵盖随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择等域。
2.7 数据合成
所有分析在R中进行。采用netmeta包中的图论方法（Rücker-Schwarzer法）实现频率学随机效应网络Meta分析。二分类结局使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）；HAQ-DI使用标准化均数差（SMD）。主要分析网络包括安慰剂、Secukinumab（150 mg SC有/无负荷剂量、300 mg SC、3 mg/kg IV）、Ixekizumab（80 mg Q2W和Q4W）、Bimekizumab（160 mg SC有/无负荷剂量）和Adalimumab（桥接节点）。异质性用τ2、I2和Q统计量量化；不一致性通过设计-治疗交互模型和节点分离法评估；治疗排序用P值（SUCRA的频率学类似物）表示。
2.8 敏感性分析
进行了10项敏感性分析以评估主要结局（ACR50，第12–16周）的稳健性，包括仅限第16周数据、合并Secukinumab节点、排除特定试验、固定效应模型、纳入探索性药物、留一法分析等。
2.9 亚组分析
根据生物制剂暴露史进行亚组网络Meta分析，包括仅生物制剂初治（bDMARD-na?ve）和仅TNF抑制剂疗效不佳（TNFi-IR）患者。TNFi-IR亚组因网络不连通，仅提供描述性配对结果。
2.10 安全性分析
安全性结局在两个时间窗评估：主要早期（第12–16周）和延长双盲期（第24周）。念珠菌事件稀疏，对Bimekizumab 160 mg SC与安慰剂的关键比较额外采用固定效应Peto OR。IBD事件过于罕见，无法进行有意义的比较Meta分析，仅以原始计数和比例描述。
2.11 探索性分析
将Sonelokimab（ARGO试验）和Izokibep（2期试验）加入主要ACR50网络进行探索性NMA。由于为2期证据、样本量小和网络位置探索性，其发现被视为假设生成，确定性评为极低。
2.12 获益-风险复合分析
预先设定的探索性获益-风险分析在第16周进行，将ACR50、PASI90和MDA（获益域）的P值与SAE和念珠菌（风险域，使用反转P值）的P值结合为加权复合得分（0最差至100最佳）。应用三种权重情景：平衡、疗效优先和安全性优先。该复合分析为探索性，未用于定义主要结论。
2.13 贝叶斯敏感性分析
使用gemtc包拟合贝叶斯随机效应NMA作为进一步敏感性检查，采用二项式似然和logit连接，默认模糊先验，运行4条MCMC链，评估收敛。
2.14 证据确定性
使用CINeMA框架评价证据确定性，该框架将GRADE原则适配于NMA。考虑六个域：研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性。每个域评为“不严重”、“严重”或“极严重”，总体确定性分为高、中、低或极低。
2.15 软件
分析使用R 4.5.3及多个包（netmeta、meta、metafor、gemtc、rjags、ggplot2、patchwork、flextable、officer、robvis、tidyverse、DiagrammeR、rsvg），JAGS 4.3.2用于贝叶斯计算。
3 结果
3.1 研究选择与特征
共识别2894条记录，去重后筛选1980条，最终纳入16项全文RCT进行定性合成，所有16项均贡献数据至至少一个网络Meta分析。大多数试验为3期（13项），3项为2/2a/2b期。8项评估Secukinumab，3项评估Ixekizumab，3项评估Bimekizumab，1项评估Sonelokimab，1项评估Izokibep。Adalimumab在5项RCT中用作主动比较剂。
3.2 偏倚风险
50.0%的研究总体偏倚风险低，25.0%有一些担忧，25.0%高风险。测量结局域风险最低（100%低风险），缺失结局数据和报告结果选择域变异较大。
3.3 主要疗效——第12–16周ACR50
主要ACR50网络包含8项RCT和10个治疗节点。随机效应模型显示可忽略的异质性（τ2 = 0，I2 = 0%）。所有积极治疗均显著优于安慰剂。与安慰剂相比，Ixekizumab 80 mg Q2W的OR为11.07（95% CI 5.86–20.89），Bimekizumab 160 mg SC（含负荷剂量）为9.39（3.98–22.16），Ixekizumab 80 mg Q4W为8.94（4.71–16.97），Bimekizumab 160 mg SC为7.04（5.06–9.81）。P值排序显示Ixekizumab 80 mg Q2W最高（88.6%），其次为Bimekizumab 160 mg（含负荷剂量）（74.5%）、Ixekizumab Q4W（73.8%）、Bimekizumab 160 mg SC（55.8%）和Secukinumab 300 mg SC（53.3%）。
3.4 次要疗效结局（第12–16周）
ACR20模式与ACR50相似，所有IL-17抑制剂和Adalimumab均显著改善ACR20。ACR70的OR数值更大。PASI90显示特别大的治疗效果，Ixekizumab Q4W和Q2W的OR最大。MDA方面，Bimekizumab 160 mg SC最可能达到MDA（OR 5.96，95% CI 3.87–9.18）。HAQ-DI以SMD表示，所有IL-17方案和Adalimumab均产生小至中度的功能改善，但HAQ-DI的异质性较大（I2 = 80.5%）。
3.5 网络一致性
节点分离分析和全局设计-治疗交互检验均未发现主要ACR50网络存在不一致性（全局Q = 5.61，df = 6，p = 0.468）。
3.6 Sonelokimab和Izokibep的探索性分析
在扩展网络中，Sonelokimab 120 mg（含诱导剂量）vs安慰剂OR为3.34（95% CI 1.28–8.71），Izokibep 80 mg OR为6.71（2.45–18.36）。由于为2期试验且样本量小，这些估计被视为假设生成。
3.7 安全性
在SAE网络Meta分析中，无积极治疗与安慰剂有显著差异。因不良事件停药在各组间相似。Bimekizumab 160 mg SC与任何感染风险轻度增加相关（OR 1.82，95% CI 1.02–3.25）。念珠菌感染在IL-17抑制剂中更常见，Bimekizumab 160 mg vs安慰剂的Peto OR为3.58（95% CI 1.50–8.53）。新发或恶化IBD事件罕见，Bimekizumab n=2，Secukinumab n=3，Ixekizumab n=0，仅描述性呈现。
3.8 敏感性分析
所有敏感性分析中，Bimekizumab 160 mg SC vs安慰剂的OR均保持统计学显著。排除最大试验（BE OPTIMAL）后OR为9.36（5.06–17.31），排除FUTURE 5或SPIRIT-P1后结果相似。固定效应和随机效应模型产生几乎相同的OR，反映异质性可忽略。留一法显示无单个研究产生过度影响。
3.9 亚组分析
在bDMARD-na?ve亚组（2项试验），Bimekizumab 160 mg SC的OR为6.90（4.59–10.39），Ixekizumab Q2W为11.95（6.16–23.16）。TNFi-IR亚组仅2项试验且网络不连通，无法形式化NMA，仅提供描述性配对比较。
3.10 小研究效应
比较校正的漏斗图视觉对称，Egger检验截距为-0.31（标准误0.31），p=0.321，未检测到小研究效应，但因仅8项研究，检验效能有限。
3.11 证据确定性（GRADE/CINeMA）
主要ACR50网络和PASI90为高级别证据。ACR70、MDA、ACR20和第24周疗效为中级。HAQ-DI和多数安全性结局为低级别。新发/恶化IBD和探索性药物为极低级别。Secukinumab 300 mg和150 mg SC通常为中等级别确定性，Bimekizumab 160 mg SC因偏倚风险和报告偏倚担忧降为低级别。
3.12 获益-风险复合
在平衡权重和疗效优先情景下，Bimekizumab 160 mg（含负荷剂量）和Bimekizumab 160 mg SC获得最高复合得分。安全性优先情景下，Secukinumab 300 mg SC得分最高。该复合分析为探索性。
3.13 第24周及长期结局
第24周网络Meta分析限于维持安慰剂或对照至24周的试验，网络较小。Ixekizumab Q2W的ACR50 OR为8.25（2.58–26.33），但异质性增加。第52周仅两项头对头试验（EXCEED和SPIRIT-H2H），无法进行NMA，描述性分析提示长期疗效大致可比。
4 讨论
本网络Meta分析发现IL-17通路抑制剂在成人活动性PsA中第12–16周ACR50一致优于安慰剂。Ixekizumab Q2W在主要结局P值最高，但需注意其反映诱导期剂量而非维持期方案。所有积极治疗比较的置信区间重叠，排序应视为支持性而非确定优越性证据。次要结局显示关节、皮肤、功能和多领域改善。安全性发现与IL-17在黏膜防御中的作用一致：Bimekizumab与感染风险轻度增加和更高念珠菌信号相关。IBD事件罕见，长期安全性不确定。临床实践中应基于表型选择：伴显著斑块状银屑病的患者可能倾向Ixekizumab或Bimekizumab；有复发性念珠菌感染史者可能更适合选择性IL-17A抑制剂或非IL-17通路药物；伴IBD者应避免Bimekizumab。TNFi-IR患者选择应基于皮肤受累、感染史、IBD史、给药频率、负荷需求和可及性，而非网络排序。研究优势包括聚焦IL-17通路、更新证据库、剂量水平网络、多领域评估和CINeMA/GRADE确定性评价。局限性包括多数比较为间接、双盲随访期短、亚组分析网络不连通、HAQ-DI异质性高、探索性药物证据极低、获益-风险复合基于相对排序而非绝对事件率。未来研究应优先直接头对头RCT比较双重与选择性IL-17A抑制，以及长期扩展研究和真实世界注册库。
5 结论
IL-17通路抑制剂是活动性PsA的有效短期治疗。排序提示类别内可能差异，但间接比较和重叠置信区间限制明确优越性主张。念珠菌风险（尤其双重IL-17A/F抑制）应纳入治疗选择。证据确定性在短期疗效结局较高，在安全性、功能和长期分析中较低。治疗选择应个体化，而非仅依赖排序。伴显著皮肤疾病者可能倾向强关节和PASI90效应的方案，而复发性念珠菌感染、活动性或既往IBD、既往生物制剂失败、中轴病变为主、给药负担、可及性和患者偏好可能使选择转向另一IL-17抑制剂或不同机制。
