抗合成酶综合征相关间质性肺疾病中进展性肺纤维化相关的不同表型簇

《Frontiers in Immunology》：Distinct phenotypic clusters associated with progressive pulmonary fibrosis in anti-synthetase syndrome-associated interstitial lung disease

　　

背景：抗合成酶综合征相关间质性肺疾病（ASyS-ILD）临床表现高度异质，其发生与进展机制尚不清楚。本研究旨在采用无监督聚类分析识别ASyS-ILD的不同临床表型及与进展性肺纤维化（PPF）相关的簇。方法：回顾性纳入134例ASyS-ILD患者。基于Gower距离与Ward法行无监督分层聚类，轮廓系数确定最佳簇数。比较各簇临床表征、实验室指标、肺功能及预后。进一步构建基于分类回归树（CART）的简化决策树模型用于簇归类。结果：识别出3个临床簇。簇1（n=51，38.1%）为相对稳定表型，全身炎症轻、肺功能保留、预后佳。簇2（n=49，36.6%）呈皮肌炎样表现，肌无力（57.1%）、Gottron征（53.1%）及V征皮疹（16.3%）突出，肌酶升高，CRP（1.13 ng/mL）、ESR（26.0 mm/h）、铁蛋白（204.1 ng/mL）显著增高。簇3（n=34，25.4%）为PPF表型，纤维化相关标志物CA125（22.3 U/mL）、CA15-3（50.6 U/mL）、CYFRA21-1（8.07 ng/mL）显著升高，肺部受累重，DLCO（44.6%）明显降低，PPF占比最高（47.1%），全因死亡率最高（23.5%），Kaplan–Meier分析证实预后最差（log-rank p=0.029）。结论：ASyS-ILD含3种不同表型亚组，簇表型化可改善风险分层并助力个体化诊疗。研究人员进一步开发含CYFRA21-1、血清白蛋白、中性粒细胞计数的简化决策树，性能良好。

研究背景与立项依据

抗合成酶综合征（ASyS）是以抗氨酰tRNA合成酶（anti-ARS）抗体为特征的自身免疫病，间质性肺疾病（ILD）是其核心表现并主导不良预后。ASyS-ILD从炎性为主到纤维化重塑跨度极大，部分子集持续进展为进展性肺纤维化（PPF），但确诊时多已至晚期，呼吸症状恶化、肺功能递减、死亡风险攀升。既往预测研究多依赖变量中心法逐因子分析，难以刻画多维特征交互与有意义表型亚组。无监督机器学习聚类已在自身免疫与呼吸疾病中用于表型分层，但针对ASyS-ILD且与PPF及预后挂钩的表型聚类稀缺。该研究由上海东方医院与上海市第六人民医院联合完成，回顾性纳入2017年8月至2025年5月134例ASyS-ILD患者，发表于《Frontiers in Immunology》，旨在通过无监督分层聚类识别临床表型簇并开发简易决策树辅助分类。

主要技术方法概括

研究人员采用回顾性队列设计，样本源自上述两家医院确诊ASyS-ILD成人患者，排除随访不足及他因ILD。聚类前对连续变量行z-score标准化，分类变量纳入，基于Gower距离计算混合类型相异度，Ward最小方差法行层次聚类，轮廓分析定簇数为3，bootstrap（1000次）算Jaccard相似系数评估稳定性。生存分析采用Kaplan–Meier与log-rank检验，多变量Cox回归校正基线、肺功能及治疗因素。为便于临床落地，以层次聚类所得簇为因变量，选聚类变量作候选预测项，按7:3分训练（n=95）/验证（n=39）集，用分类回归树（CART）建简化决策树，控制复杂度参数cp=0.01、minsplit=20、maxdepth=5，以混淆矩阵评效。

研究结果

基线特征：134例中女95例（70.9%），平均起病年龄53.3±10.3岁，中位随访42.0月，PPF 34例（25.4%）。PPF组男性、吸烟史更多，LDH、铁蛋白、CA125、CA19-9、CA15-3、CYFRA21-1更高，FVC与DLCO更低，全因死亡率32.4% vs 5.0%（p<0.001）。

三簇发现：轮廓分析支持3簇。簇1（n=51）稳定表型——炎症轻、白蛋白最高（39.8 g/L）、CRP/ESR/铁蛋白/中性粒最低、FVC（77.9%）与DLCO（64.0%）最好，RP-ILD 17.6%、PPF 13.7%、死亡3.9%。簇2（n=49）皮肌炎样炎症表型——肌无力57.1%、Gottron征53.1%、V征16.3%，CK（171.0 U/L）、LDH、ALT、AST、CRP、ESR、铁蛋白、WBC、中性粒、NLR均最高，发热46.9%，FVC 69.0%、DLCO 50.4%，PPF 22.4%、死亡12.2%。簇3（n=34）PPF表型——CA125（22.3 U/mL）、CA15-3（50.6 U/mL）、CYFRA21-1（8.07 ng/mL）显著升高，呼吸困难88.2%，FVC 65.9%、DLCO 44.6%，RP-ILD 67.6%、PPF 47.1%、死亡23.5%。bootstrap Jaccard分别为0.854、0.765、0.782。

临床结局：全因死亡簇3>簇2>簇1（23.5% vs 12.2% vs 3.9%，p=0.024）；Kaplan–Meier显示48月后生存曲线明显分离，log-rank p=0.029；多变量Cox中簇2（HR=4.019，95%CI 1.220–13.238，p=0.022）、簇3（HR=6.533，95%CI 2.133–20.012，p=0.001）较簇1死亡风险独立升高。

决策树与验证：CART最终保留CYFRA21-1、白蛋白（ALB）、中性粒细胞计数（NEUT）三参数。CYFRA21-1≥5.9 ng/mL者84.0%归簇3；<5.9且ALB>36.5 g/L且NEUT<6.7×10⁹/L者93.5%归簇1；<5.9且ALB≤36.5 g/L且NEUT≥6.7×10⁹/L倾向簇2。训练集准确率86.3%（κ=0.792），验证集82.1%（κ=0.727），bootstrap平均准确率82.2%。

讨论与结论翻译

讨论指出，该研究首次在ASyS-ILD中将表型簇与PPF发展关联，抗ARS抗体分布在三簇间无差异，说明临床聚类捕获了超越抗体分型的异质性。簇3上皮损伤/纤维化标志物高、远期生存差，支持肺泡上皮持续损伤驱动纤维重塑；簇2虽全身炎症强但PPF低于簇3，轨迹分歧；簇1稳定可避过度治疗。CART三参数模型兼具解释性与效能，利于早期识别纤维化高危者。局限含双中心回顾偏倚、样本量有限、缺外部验证、既往免疫药可能修饰表型、晚期风险集减小、查体记录偏倚。

结论：研究人员通过无监督分层聚类在ASyS-ILD中识别出3种具不同临床轨迹与预后的表型，并构建基于常规实验室指标的简化决策树助快速归类，凸显ASyS-ILD异质性，可优化风险分层与个体化诊疗。