综述：PCSK9在乳腺癌中的作用：对其机制通路与临床相关性的系统综述

《Frontiers in Pharmacology》：Role of PCSK9 in breast cancer: a systematic review of its mechanistic pathways and clinical relevance

　　

摘要 引言：乳腺癌是一种异质性疾病，基于生物标志物表达的精确分类对于有效的治疗决策至关重要。因此，鉴定新型生物标志物仍是研究重点。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9）是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）代谢的关键调节因子，通过其相互作用与LDL受体（LDL receptor, LDLR）在心血管疾病中被广泛研究。最新证据表明，PCSK9在多种恶性肿瘤中高表达，并可能促进癌症进展，包括乳腺癌。 方法：本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行。检索PubMed（NCBI）、Scopus和Google Scholar数据库，纳入2025年9月9日至16日期间发表的研究。符合条件的研究包括评估PCSK9在乳腺癌中作用的实验（体外、体内和计算机模拟）和临床调查。鉴于研究设计和结果的异质性，研究结果采用叙述性综合。 结果：19项研究符合纳入标准。临床前证据一致表明，PCSK9通过增强细胞增殖、迁移、侵袭和转移促进肿瘤发生，支持其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。然而，临床研究结果仍不一致，关于PCSK9表达与患者预后之间关联的证据存在冲突。 结论：总之，尽管临床前研究表明PCSK9具有促肿瘤作用，但其在乳腺癌中的临床意义似乎具有背景依赖性。PCSK9的作用因分子亚型而异，并受肿瘤微环境影响。需要进一步设计良好的研究来阐明其预后价值以及作为个性化治疗靶点的潜力。

1 引言

1.1 背景

乳腺癌仍是全球女性中最常被诊断的癌症和主要癌症死亡原因。其高度复杂、易复发和易扩散的生物学特性推动了基于激素受体（雌激素、孕激素）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）状态的分子亚型分类（如Luminal A/B、HER2阳性、三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC））。脂质代谢失调是乳腺癌发生发展的重要驱动因素，胆固醇通过调节细胞膜流动性、支持PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK等信号通路，以及与雌激素受体相互作用，促进激素依赖性癌症生长。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）作为连接脂质稳态与肿瘤生物学的分子桥梁，其研究已从传统的心血管领域扩展到肿瘤学。

1.2 乳腺癌

现代乳腺癌分类基于激素受体和HER2状态，各亚型具有独特的生物学特征和治疗反应。癌症细胞通过重编程代谢增加脂质合成和摄取，脂质既作为能源也作为细胞扩展的结构基础。胆固醇在乳腺癌进展中发挥双重作用：一方面作为信号分子激活致癌通路，另一方面其代谢物可直接增强雌激素受体信号。因此，维持胆固醇稳态的分子如PCSK9成为调节肿瘤生长和患者预后的关键候选者。

1.3 PCSK9概述

PCSK9最初被鉴定为神经凋亡调节转化酶1（neural apoptosis-regulated convertase 1, NARC-1），是枯草溶菌素家族的独特成员。它主要由肝脏分泌，也表达于肠、肾和中枢神经系统。在经典途径中，PCSK9与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，引导受体向溶酶体降解，从而减少血液中LDL胆固醇（LDL-C）的清除。除脂质代谢外，PCSK9还通过多种机制促进癌症进展：提供胆固醇作为膜构建块和信号分子；通过降解细胞表面“识别标签”帮助肿瘤逃避免疫监视；以及激活MAPK和PI3K/AKT等细胞内生长信号通路。临床前研究报道，PCSK9在乳腺癌、肝癌和结直肠癌中上调，且与侵袭性表型和不良预后相关，提示其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

1.4 问题陈述

乳腺癌的有效治疗依赖于精确的生物标志物分析。PCSK9在心血管疾病中已被深入研究，多种抑制剂（如单克隆抗体和小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA））已开发。将这一知识转化至乳腺癌研究可加速抗癌PCSK9抑制剂的开发。尽管临床前实验显示了靶向PCSK9的一致前景，但部分临床研究得出冲突或混合结果，因此亟需全面系统的文献研究。

1.5 研究问题

PCSK9在乳腺癌中的机制通路与临床相关性是否存在正向关联？

1.6 目的与目标

本综述旨在：概述PCSK9从分子机制到临床研究在乳腺癌中的作用；确认实验与临床数据及其正向关联；明确PCSK9在乳腺癌中的角色；分析靶向PCSK9的潜力与局限性。

2 研究方法

2.1 研究设计

本研究遵循PRISMA指南，采用系统叙述性文献综述。由于纳入研究的方法学、人群和结局指标存在变异，未进行荟萃分析。研究结果按实验研究和临床研究两类进行分类和叙述性综合。关键结果被提取并编译成证据表以便跨研究比较。综合旨在探索计算机模拟、体外和体内研究的机制通路，以及基于基因组和患者数据库分析的临床相关性。

2.2 检索策略

系统文献检索于2025年9月9日至16日进行，定期更新至投稿。检索数据库包括PubMed（通过NCBI）、Scopus和Google Scholar。检索词组合使用受控词汇（如MeSH词）和自由词，布尔逻辑为：（“PCSK9” OR “Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9”）AND（“Breast Cancer” OR “Mammary Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Breast Neoplasm”）。纳入所有同行评审的英文研究，涵盖实验（体外和体内）、遗传（孟德尔随机化）和临床方法。排除学位论文、会议论文集以保持对原始同行评审数据的关注。

2.3 数据提取

三名评审员独立筛选研究，通过投票（是、否、可能）决定资格。获得至少两票“是”或“可能”的研究进入全文评审，两票“否”则排除。分歧通过共识解决。随后根据预先定义的纳入和排除标准评估全文。

2.4 PRISMA流程图

PRISMA流程图说明了系统综述的整体选择过程，展示了各阶段识别、筛选、排除和最终纳入的记录数量。使用标准化提取模板系统收集每篇全文文章的基本信息、样本特征、方法学方法和主要结局。数据提取由一名评审员初步完成，并由另外两名评审员交叉核对验证。验证后，编译数据被综合以识别与PCSK9在乳腺癌中作用相关的模式和关键机制见解，最后采用叙述性综合整合发现并强调其机制和临床意义。

2.5 偏倚风险评价

根据研究设计评价偏倚风险。动物研究使用SYRCLE偏倚风险评估工具，体外研究使用修改的方法学质量评估框架，孟德尔随机化研究基于核心MR假设评估，非MR临床研究使用预后研究质量（Quality in Prognosis Studies, QUIPS）工具。

3 结果

3.1 研究选择

通过检索策略共识别105篇文章，去重后47篇进行标题和摘要筛选，32篇进入全文评估，最终19篇纳入综述。排除原因包括关注其他蛋白靶点、非乳腺癌焦点以及不同研究方法。偏倚风险评估显示：动物研究多数领域基线特征、不完整结局数据和选择性报告为低风险，但随机化、分配隐藏和盲法因报告不足存在不清楚风险；体外研究风险一般为低至中度，主要关注有限复制和外部验证；4项孟德尔随机化研究中1项为低风险，2项为低-中度风险，1项为中度风险，主要关注人群分层和排除限制假设潜在违反；8项非MR临床研究中1项为低风险，1项为低-中度风险，6项为中度风险，最常见偏倚来源为人群代表性有限和残余混杂。

3.2 乳腺癌与PCSK9的联系

高脂血症作为连接PCSK9与乳腺癌（尤其是激素依赖性乳腺癌）的桥梁。流行病学研究强调心血管疾病和乳腺癌共享可改变的风险因素和机制，包括高脂血症。PCSK9最初因通过结合肝LDLR并促进其降解而增加循环LDL-C水平而在高脂血症相关心血管疾病中被认识。然而，越来越多的证据表明PCSK9在TNBC等其他乳腺癌亚型以及多种癌症中同样发挥作用，提示其促癌机制不单依赖于LDLR。例如，PCSK9可通过结合血小板CD36促进血小板活化，通过与LOX-1等炎症受体相互作用增强炎症。因此，需要深入调查PCSK9诱导乳腺癌进展的LDLR依赖和独立机制，并结合临床相关性研究全面确定其联系。

3.3 实验研究

共纳入7项使用哺乳动物细胞培养物或动物模型的实验研究，旨在阐明PCSK9促进乳腺癌进展的分子机制。PCSK9在肿瘤微环境中表现出复杂的多效性作用，根据是否涉及LDLR分为LDLR依赖机制（表2）和LDLR独立机制（表3）。

3.3.1 涉及LDLR的机制

最早由Momtazi-Borojeni等人于2019年开发了一种抗PCSK9纳米脂质体疫苗（L-IFPTA⁺），在携带4T1小鼠乳腺肿瘤细胞的雌性BALB/c小鼠中，疫苗接种有效抑制PCSK9水平并减少肿瘤生长，延长生存时间。体外实验显示疫苗组血浆PCSK9与LDLR结合减少46%，表明抑制PCSK9可通过调节PCSK9-LDLR相互作用抑制乳腺癌进展。2025年，Scalambra等人使用病毒样颗粒（cVLP）疫苗在HER2⁺乳腺癌小鼠模型中评估主动免疫效果。联合接种cVLP-HER2和cVLP-PCSK9诱导完全且持久肿瘤消退，100%小鼠在4个月后无瘤，并防止复发。协同抗肿瘤作用涉及抗PCSK9介导的MHC I保存和增强的免疫激活，部分抑制可能通过阻断淋巴细胞LDLR促进T细胞受体（TCR）循环并激活CD8⁺效应T细胞。Abdelwahed等人鉴定出天然小分子抑制剂Pseurotin A，可双重抑制PCSK9分泌及其与LDLR的相互作用。在激素依赖性乳腺癌细胞（BT-474和T47D）和高脂饮食（high-fat diet, HFD）诱导的高胆固醇症小鼠模型中，Pseurotin A显著减少肿瘤生长和局部复发，机制通过分子对接和表面等离子体共振（Surface Plasmon Resonance, SPR）确认。Liu等人证明天然多酚白藜芦醇衍生物虎杖苷（Polydatin）作为PCSK9抑制剂，在TNBC模型（4T1和MDA-MB-231细胞与3T3-L1脂肪细胞共培养）中，虎杖苷显著抑制TNBC增殖、侵袭和肺转移，降低血清LDL-C、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。机制上，虎杖苷下调PCSK9并上调LDLR，PCSK9敲除增强这些效应，而过表达则逆转。Li等人利用多种TNBC细胞系（如MDA-MB-231-GFP及其转移亚系4-11）和小鼠模型，通过PCSK9敲低和过表达，发现PCSK9增加肿瘤生长、转移和增殖，免疫组化证实表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）/HER3激活。PCSK9通过靶向LDLR内吞减少质膜脂筏，导致EGFR-HER3二聚化并激活下游促肿瘤通路。

3.3.2 LDLR独立机制

Mei等人提供证据表明PCSK9通过不依赖LDLR的机制促进乳腺癌转移。利用Pcsk9^?/?敲除和hPCSK9V474I/V474I敲入小鼠模型以及EO771和MDA-MB-231细胞，发现PCSK9通过降解脂蛋白受体相关蛋白1（lipoprotein receptor-related protein 1, LRP1）促进转移，而LDLR降解未介导该过程，确立LRP1为PCSK9驱动转移的关键受体。Zhai等人揭示TNBC与脂肪细胞之间通过代谢和炎症相互作用的新途径。体外共培养和HFD肥胖驱动转移小鼠模型显示，TNBC来源的外泌体PCSK9将脂肪细胞重编程为促肿瘤表型，增加脂解、炎症和细胞外基质重塑，涉及IL-6、IL-1β、TNF-α和MMP11等标志物。此外，G3BP1通过rG4结合稳定PCSK9 mRNA，维持其表达和转移信号。这两项研究强调了PCSK9在乳腺癌进展中超越LDLR的替代途径。

3.4 临床相关性

3.4.1 关于PCSK9和乳腺癌的孟德尔随机化临床研究

共纳入4项孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，利用遗传变异作为工具变量评估PCSK9抑制与乳腺癌风险的因果关系。这些研究主要基于欧洲血统人群（乳腺癌协会联合会（Breast Cancer Association Consortium, BCAC）数据）。所有研究一致表明，遗传抑制PCSK9与乳腺癌风险降低显著相关，比值比（odds ratio, OR）范围在0.81至0.92之间。例如，Wang Y.等人报道OR为0.81-0.99；Zhang和Daxin发现总乳腺癌OR为0.916；Nowak和?rnl?v显示遗传预测的LDL-C升高增加乳腺癌风险（OR 1.09），而PCSK9抑制具有保护作用；Liang等人发现通过PCSK9遗传升高的LDL-C与乳腺癌风险增加相关（OR=1.107-1.20）。这些发现强化了PCSK9-LDLR轴与乳腺癌易感性之间的因果联系，提示药物抑制PCSK9可能作为预防策略。

3.4.2 关于PCSK9和乳腺癌的非孟德尔随机化临床研究

非MR临床研究聚焦于直接测量，如循环血浆PCSK9水平、肿瘤组织基因表达、遗传变异和药物干预结果。Wong Chong等人报道III期乳腺癌女性血浆PCSK9水平显著高于良性乳腺肿瘤女性，且与疾病严重程度正相关。相反，Ruscica等人在一项中位随访17年的高风险预防试验中发现，基线循环PCSK9不能预测乳腺肿瘤复发或新发事件。Ungvari等人对TCGA和GEO数据进行泛癌分析，发现乳腺癌中PCSK9在浸润性癌中显著上调，但高表达与RNA-seq队列中总生存期改善相关（HR=0.50），在Luminal A和Luminal B亚型中生存获益最强，但基因阵列队列中无显著关联。Yi等人通过TCGA和GEO转录组分析鉴定PCSK9为内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）相关枢纽基因，在乳腺癌中过表达，但高表达与较好总生存期相关（HR=0.68），并与免疫和基质评分正相关。Wu等人在HER2⁺乳腺癌中发现高PCSK9表达与不良预后、高肿瘤级别和免疫浸润减少（特别是γδ T细胞）相关，而低表达与新辅助治疗后较好反应相关。Antipenko等人报道胆固醇摄取基因（包括PCSK9）的预后相关性因分子亚型而异，HER2⁺肿瘤表达最高。Mei等人分析PCSK9种系变异rs562556（V474I），发现该功能获得性突变与更差预后和远处转移风险增加相关，机制为增强LRP1降解。Wei等人基于37项随机对照试验（108,430名参与者）的荟萃分析显示，PCSK9抑制剂治疗与总体肿瘤风险降低显著相关，可能独立于LDL-C降低。总体而言，非MR临床研究中PCSK9在癌组织中表达一致较高，多数研究将其与疾病严重程度和不良预后联系起来，但总生存期关联存在冲突，表明其预后价值具有背景依赖性。

4 讨论

实验和临床研究结果共同强调了PCSK9在乳腺癌中作用的复杂性和多面性，其效应取决于特定癌症亚型、肿瘤微环境和个体基因组变异。大多数机制研究一致认为PCSK9促进乳腺癌进展主要通过与LDLR相互作用导致脂质失调。抑制PCSK9（如Pseurotin A、疫苗、虎杖苷）可减少肿瘤生长和复发，这与MR研究和RCT荟萃分析结论一致。深入机制探索揭示了LDLR非依赖途径：PCSK9通过靶向LRP1促进转移，以及通过外泌体PCSK9介导脂肪细胞重编程引发炎症和代谢改变。此外，PCSK9影响肿瘤免疫：抑制PCSK9增强CD8⁺ T细胞反应，而高PCSK9帮助肿瘤逃避免疫监视。临床研究中，PCSK9表达与患者预后的关联在不同肿瘤类型和亚型中差异显著：在Luminal A/B中高表达可能与较好生存相关，而在HER2⁺和TNBC中可能驱动侵袭性行为。这种矛盾可能源于PCSK9在不同分子亚型、肿瘤微环境和肿瘤发生阶段中的背景依赖性角色。尽管PCSK9抑制剂在心血管领域成功，但将其重新用于肿瘤学面临药理挑战，如肿瘤穿透性差、最佳剂量未定义和长期安全性需评估。未来研究应整合PCSK9表达与原位免疫分析、脂质组学、受体信号状态和亚型特异性临床结局，并纳入非欧洲人群以全面阐明其预后和治疗潜力。开发新型PCSK9抑制剂（如小分子、疫苗、天然化合物）以及探索联合免疫治疗（如与PD-1抑制或EGFR靶向剂联用）是重要方向。