《Frontiers in Microbiology》：The microgenderome in migraine: integrating sex hormones, microbial composition, and metabolic profiles into a sex-related framework
背景：偏头痛是一种致残性神经系统疾病，具有显著的性别差异，女性患病率是男性的两到三倍。尽管肠脑轴（gut–brain axis）已被证实与偏头痛生物学相关，但性激素、微生物信号和微生物代谢物之间的交叉点仍未被充分探索。本综述评估了偏头痛特异性和机制相关的证据，涉及性相关的微生物和代谢特征，以探讨其与偏头痛性相关特征的潜在相关性。方法：本叙述性综述基于对PubMed截至2026年5月的结构化文献检索，确定了22项相关研究，包括临床研究、干预研究、动物模型和机制研究。鉴于研究设计、测序方法、采样策略、临床人群和结局指标的异质性，证据以叙述性方式综合，以建立一个关于性激素、微生物群、微生物代谢物和偏头痛之间相互作用的假设生成框架。结果：现有证据表明，偏头痛中肠道微生物多样性和组成可能发生改变，但按性别分层的偏头痛特异性数据仍然有限。女性偏头痛队列显示梭菌纲（Clostridia）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）等类群丰度降低，同时促炎性属如脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和吉米菌属（Gemmiger）富集，并与炎症标志物如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）相关。代谢研究表明色氨酸-犬尿氨酸途径（tryptophan–kynurenine pathway）发生改变，包括犬尿喹啉酸/喹啉酸（kynurenic acid/quinolinic acid, KYNA/QUIN）相关变化，而关于偏头痛中性别特异性短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）或神经活性代谢物特征的直接证据仍然有限。在机制上，雌激素组（estrobolome）提供了一个生物学上合理但尚未完全验证的联系，通过该联系，性激素和微生物酶可能影响激素代谢、肠道屏障功能、炎症状态和神经免疫信号。结论：性激素-微生物群-代谢物-脑轴应被视为一个假设生成框架，而非偏头痛性别差异的已确立因果机制。未来研究应使用性别平衡的纵向队列、月经周期感知采样、偏头痛特异性模型和整合多组学，以验证候选通路，并确定微生物组相关特征是否可为性别分层生物标志物或辅助性微生物组靶向干预提供信息。亮点：偏头痛相关肠道微生物组成改变已被报道，但直接的性别分层证据仍然有限。KYNA/QUIN相关变化和短链脂肪酸途径代表候选代谢信号，需要在性别平衡的偏头痛队列中进行验证。性激素-微生物群-代谢物轴被提出作为一个假设生成框架，而非偏头痛性别差异的已确立因果机制。
**1 Introduction**
偏头痛是一种全球性公共卫生挑战，约影响14%的人口，被世界卫生组织列为第三大致残原因。其临床特征包括中度至重度单侧搏动性头痛，常伴恶心、呕吐及对光和声音的超敏反应。病理生理机制涉及三叉神经血管系统（trigeminovascular system）激活、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）释放、神经炎症及中枢疼痛处理通路失调。偏头痛的显著性别差异表现为女性患病率是男性的2–3倍，且女性患者病程更严重，发作频率更高、疼痛强度更大、残疾持续时间更长。研究表明，卵巢激素（尤其是雌激素）的周期性波动与这些差异相关，但仅凭激素波动无法完全解释，提示其他生物系统（如内分泌、免疫、代谢和伤害感受通路）可能参与。胃肠道症状（如恶心、呕吐）是诊断标准的一部分，且偏头痛患者常共病肠易激综合征等功能性胃肠疾病，提示肠道微环境紊乱可能参与偏头痛生物学。肠脑轴（gut–brain axis）的研究表明，偏头痛可能与肠道微生物失调及代谢物（如色氨酸相关代谢物和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs））改变有关。然而，性别差异与肠脑轴交叉领域的研究仍有限。生物性别可通过微生物组（microgenderome）概念影响肠道微生物组成、代谢活性及宿主免疫调节。本综述整合了偏头痛中性别相关微生物特征、代谢物及神经免疫相互作用的现有证据，提出一个假设生成框架，并区分直接偏头痛证据与来自相关疾病及实验模型的机制证据。
**2 Methods**
**2.1 Evidence acquisition and review strategy**
本叙述性综述基于PubMed数据库的结构化检索（截至2026年5月），并手动筛选参考文献及查询GMrepo数据库（针对特定人群，如儿童偏头痛）。
**2.2 Study selection and information extraction**
两名研究者独立提取数据，涵盖研究设计、样本量及性别分布、偏头痛亚型、检测方法及关键发现，重点关注微生物类群丰度变化及代谢物水平（如SCFAs、色氨酸代谢物）。
**2.3 Narrative synthesis and analytical approach**
由于研究间存在显著异质性（测序技术、采样策略、临床分类等），采用叙述性综合方法，而非系统性综述或meta分析。证据按主题相关性、生物学合理性和机制一致性进行定性综合，并明确区分直接偏头痛证据、相关疾病证据、动物证据及假设生成性解释。
**3 Results**
**3.1 Study selection and characteristics of included articles**
初始检索289篇，去重后275篇，经筛选最终纳入22项研究，涵盖12项观察性研究、4项实验性研究和6项动物研究，涉及5种头痛类型。研究特征包括性别分布、年龄、偏头痛亚型、采样及检测方法等，主要发现总结于表1和表2（此处省略具体表格内容）。
**3.2 Gut microbiota characteristics under migraine sex differences**
**3.2.1 Sex-dependent variations in microbial diversity**
微生物多样性（α多样性和β多样性）是反映肠道微生态失调的初始指标。儿童偏头痛研究显示细菌丰富度和β多样性显著增加，但未进行性别分层分析。非偏头痛人群的证据表明，性别可影响多样性指标及其与宿主病理生理的关联，例如健康女性物种丰富度更高，男性β多样性更高且与年龄正相关。在疾病状态下（如高血压、创伤/脓毒症、炎症性自身免疫病），性别相关微生物多样性差异显著。因此，偏头痛中的多样性改变应视为肠道微生物参与的初步证据，而非性别特异性微生物变化的证明。
**3.2.2 Differences in core microbiota composition at the phylum and genus levels**
大规模队列研究（n=5,166）显示，即使在调整饮食、年龄和心血管风险后，性别仍与肠道微生物组成显著相关，尤其影响维生素B
6合成和蔗糖降解等代谢通路。在偏头痛中，女性慢性偏头痛队列报告梭菌纲（Clostridia）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）丰度降低，促炎性脱硫弧菌属（Desulfovibrio）富集，并与白细胞介素-6（IL-6）和脂多糖（LPS）相关。孟德尔随机化研究鉴定出多个与偏头痛风险相关的菌属（如Coprococcus、Actinobacteria），但多数未进行性别分层分析。动物实验间接表明雄激素可重塑肠道微生物，但非偏头痛模型中的发现不能直接推广至偏头痛。因此，核心微生物组成的性别差异需在性别平衡的偏头痛队列中验证，重点关注厚壁菌门/拟杆菌门比值（Firmicutes/Bacteroidetes ratio）、Ruminococcus和Desulfovibrio等关键分类单元。
**3.3 Sex-specific analysis of metabolite profiles in migraine**
**3.3.1 Sex-dependent distribution of short-chain fatty acids**
SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是肠道微生物发酵的主要产物，参与肠脑轴信号传导。临床研究（n=476）显示，未接受预防治疗的偏头痛患者血清丁酸水平降低，而乙酸和丙酸无显著差异；慢性偏头痛患者中，预防治疗与较高的血清丙酸水平独立相关，而较高的丁酸水平与更多头痛天数相关。动物模型（如天舒胶囊多糖成分、硝酸甘油诱导模型）显示SCFAs可调节偏头痛样行为及神经炎症。雌激素可能影响SCFAs产生途径，但直接临床证据不足。未来需进行性别分层代谢组学，表征SCFAs在不同性别患者中的分布及其与临床表型、激素状态和治疗暴露的关联。
**3.3.2 Sex-specific characteristics of the tryptophan metabolism pathway**
色氨酸（tryptophan, TRP）通过血清素（5-HT）和犬尿氨酸（kynurenine, KYN）途径代谢。女性无先兆偏头痛患者中，TRP/大中性氨基酸比值升高，且急性西酞普兰挑战后未能出现预期的TRP和KYN升高，提示TRP–KYN通路调节异常。代谢谱分析显示，女性偏头痛患者（25–50岁）发作间期血浆TRP、KYN、犬尿喹啉酸（kynurenic acid, KYNA）、吲哚-3-乙酸和褪黑素降低，发作期部分恢复正常。儿童偏头痛中，血浆KYNA降低，5-HT和喹啉酸（quinolinic acid, QUIN）升高，KYNA/QUIN比值具有初步诊断效能。性别差异可能与雌激素对吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）活性的调节有关，但人类偏头痛中这一机制尚未直接验证。
**3.3.3 Neuroactive substances: potential sex-related mechanisms**
兴奋性/抑制性神经递质失衡（如γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸）与中枢敏化和偏头痛慢性化相关。神经影像学显示，慢性偏头痛患者齿状核GABA降低，中脑导水管周围灰质谷氨酸升高。肠道微生物（如乳酸杆菌属Lactobacillus和双歧杆菌属Bifidobacterium）可合成GABA，且这些类群丰度存在性别差异。雌性大鼠模型中对神经递质通路的干预更敏感，提示雌性个体可能具有独特的肠源性神经活性物质调节反馈机制。雌激素和孕激素可影响中枢GABA能受体表达，但直接证据仍有限，需整合影像代谢组学与宏基因组数据进行性别分层验证。
**3.4 Sex-specific interaction mechanisms among microbiota, metabolites, and the nervous system in migraine**
**3.4.1 Bidirectional regulation between sex hormones and the gut microbiota**
性激素与肠道微生物之间存在双向调节。宿主性激素（尤其是雌激素）可影响肠道蠕动、屏障完整性、黏膜免疫及微生物群落结构；肠道微生物通过β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase, β-GD）等酶系统参与性激素去结合及肠肝循环，调节全身生物活性激素浓度，即雌激素组（estrobolome）功能。这一通路在偏头痛中可能相关，因为女性偏头痛发作常围绕激素快速变化期（如月经、围绝经期）。然而，雌激素组尚未被直接验证为偏头痛特异性机制，应视为假设生成性功能联系。
**3.4.2 Gut barrier dysfunction and sex-related neuroimmune activation**
肠道微生态失调可通过屏障功能障碍、低度全身炎症和神经免疫激活促进偏头痛敏化。女性慢性偏头痛伴药物过度使用性头痛患者中，梭菌纲减少和脱硫弧菌属富集与IL-6、高迁移率组盒1（HMGB1）和LPS等炎症标志物升高相关。一项随机双盲试验中，12周合生元干预降低了女性偏头痛患者的发作频率和血清高敏C反应蛋白（hs-CRP），并伴随肠道通透性标志物连蛋白（zonulin）的变化。孟德尔随机化研究提供了遗传证据，但多数未建立性别偏向效应。动物模型（如母体免疫激活模型）显示雄性供体微生物群移植可加重神经炎症，而雌性供体无此效应，提示微生物信号可能具有性别依赖性神经免疫后果。未来需在性别分层偏头痛研究中整合肠道通透性、内毒素血症、全身炎症、激素谱和药物暴露等因素。
**3.4.3 Potential sex-related regulation of gut microbiota-derived metabolites**
肠道微生物衍生代谢物通过色氨酸代谢、SCFAs、血清素能信号和神经活性氨基酸代谢影响偏头痛相关疼痛处理。临床试验报道女性偏头痛和儿童偏头痛中KYNA降低、5-HT和QUIN升高，KYNA/QUIN比值可作为神经保护与兴奋性代谢物平衡的探索性指标。动物研究提示微生物变化可通过迷走神经-脑干通路（如孤束核、中缝背核）调节血清素能活性。在偏头痛大鼠模型中，乳酸杆菌丰度降低与丁酸、丙酸和色氨酸代谢物（如吲哚-3-乙酰胺、色醇）变化相关，可能影响三叉神经血管兴奋性。非偏头痛实验证据表明，吲哚类代谢物对生理指标的影响存在性别差异。因此，肠道微生物相关神经活性代谢物不应默认视为性别中性，其性别修饰效应需在偏头痛特异性研究中直接检验。
**3.5 Clinical translation and challenges**
**3.5.1 Exploratory migraine biomarkers integrating sex dimensions**
性别相关的肠道微生物和代谢物差异为探索候选生物标志物提供基础。儿童偏头痛中，血浆KYNA/QUIN比值的曲线下面积（AUC）为0.871，敏感性和特异性超过80%。青少年重度抑郁症（MDD）中也观察到女性KYNA降低和KYNA/QUIN相关指标改变，但此为间接证据。非月经周期相关严重头痛的女性患者发作间期KYNA降低，提示激素背景与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关。此外，肠道屏障标志物（如尿吲哚酚、血浆连蛋白、免疫球蛋白A（IgA））和口腔微生物组分类器（AUC 0.83–0.88）也提供探索性信息。未来模型应将生物性别、激素状态、生殖阶段、微生物特征、KYNA/QUIN相关指标、连蛋白、口腔微生物组分类器、炎症细胞因子和临床表型纳入，并在外部验证后评估其临床实用性。
**3.5.2 Sex-specific interventional strategies for gut microecology**
微生物组靶向干预可能影响偏头痛结局，但现有数据不足以确立性别特异性疗效。一项针对女性偏头痛的随机双盲试验显示，12周合生元干预（12种益生菌株和低聚果糖）降低了发作频率、镇痛药消耗和血清hs-CRP水平。膳食纤维（如菊粉）也改善了女性偏头痛患者症状和共病情感症状。动物模型和孟德尔随机化研究提示特定菌属（如Coprococcus、Anaerotruncus）和炎症蛋白（如IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））可能是候选干预靶点。然而，益生菌、合生元、饮食调整或粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）不应过早视为性别特异性疗法。FMT在偏头痛中仍处于实验阶段，缺乏足够临床证据，需严格供体筛选、标准化制造、监管监督和精心设计的临床试验。
**4 Limitations**
现有证据存在多重局限：样本量有限且缺乏严格性别分层分析；混杂因素（如饮食、药物暴露（尤其是非甾体抗炎药（NSAIDs））、激素状态（如绝经）、胃肠道共病）控制不足；研究设计以横断面为主，缺乏纵向动态监测，难以建立因果联系；动物模型的外推需谨慎，因种属间存在激素调节和微生物定植差异。此外，肠脑轴涉及内分泌、免疫、微生物、代谢和神经活性信号系统的复杂网络，当前研究多孤立维度，未充分整合微性别组框架内的相互作用。
**5 Conclusion and future directions**
本综述综合现有证据，表明偏头痛患者的肠道微生物和代谢特征可能因生物性别而异，支持一个假设生成性的性激素-微生物群-代谢物-脑框架，但不应视为已确立的因果机制。在微生物组成方面，女性偏头痛队列显示梭菌纲和瘤胃球菌属减少，促炎性脱硫弧菌属和吉米菌属富集。在代谢水平上，色氨酸-犬尿氨酸途径（特别是KYNA/QUIN相关变化）和短链脂肪酸谱的差异提供了候选神经化学通路。干预试验提供初步证据，但未确立性别特异性疗效。潜在机制涉及性激素与微生物之间的双向反馈、免疫-神经炎症通路的异质性反应以及微生物相关神经活性代谢物对疼痛处理的间接调节。未来研究应优先考虑大规模、性别平衡、前瞻性纵向队列，探索不同生理阶段（如月经周期、绝经）微性别组的动态演变，并整合多组学数据评估性别分层候选标志物（如KYNA/QUIN相关指标、连蛋白、口腔微生物组分类器、SCFAs、炎症介质和激素相关微生物功能基因），为构建基于生物学的性别分层诊断和辅助治疗策略奠定基础。
