综述：独特的氟烷基取代基：CF3之后还有出路吗？

《Chemical Science》：Unique fluoroalkyl substituents: is there life after CF3?Open Access

　　

在过去的几十年里，三氟甲基（CF₃）已成为应用化学中最普遍的基团之一，频繁出现在已批准药物中，在农用化学品中更为常见。然而，这种广泛使用导致三氟乙酸（TFA）作为代谢和环境降解的副产物在环境中积累，促使立法行动限制某些化学品乃至整个所谓的“永久化学品”化合物类别。因此，对于能够保留三氟甲基有益分子特性但避免在降解过程中形成三氟乙酸盐的替代基团的需求日益增长。本综述总结了当前在药物和农用化学品开发中应用不含三氟甲基的部分氟化氟烷基基团的现状。研究人员重点研究了九个已出现在已批准和临床研究结构中的基团。研究人员还提供了十五个创新片段的资料，这些片段对当前和未来的研究具有前景。研究人员相信，本指南将对寻求可持续和生态负责的生物分子工程解决方案的工业界和学术界研究人员有价值，特别是在存在环境污染风险的应用中。

**1 引言**
在过去的几十年里，氟有机化学已成为现代药物发现和农用化学品创新的重要组成部分，引入氟原子可增强小分子生物活性化合物的化学和代谢稳定性、功效和选择性。在药物领域，约20-25%的上市药物含有氟原子，这一比例自21世纪初以来稳步上升，仅在2018-2022年间，FDA就批准了58个含氟小分子药物，约占同期新药总数的23%。类似地，在农用化学品中，氟的普及率已超过50%，在1998-2020年间登记的238种农用化学品中有127种含氟化合物（53%）。这一成功使氟有机化合物成为应对全球健康和农业挑战的关键，但也引发了关于人工氟化物质在环境中积累和持久性的新环境问题。全氟化合物（PFCs）对环境的影响已被广泛认识，导致欧盟化学品管理局（ECHA）及全球《斯德哥尔摩持久性有机污染物公约》对其使用进行立法限制。2023年，几个欧洲国家提交了一项新提案，主张全面禁止使用含有小至CF₃–和–CF₂–（无卤素或氢原子连接）的全氟和多氟烷基物质（PFAS，“永久化学品”）。该提案预计将在2027年初完成磋商后，导致欧盟范围内的重大立法行动。虽然即将出台的欧盟PFAS法规并未明确包含药物和农用化学品，但立法限制已适用于某些农用化学品。例如，含CF₃的除草剂氟咯草酮和氟噻草胺因被证实向土壤和水中释放三氟乙酸而在欧盟被禁用。2025年，丹麦出于类似原因禁止了23种农药的使用，其中6种含有CF₃-芳香片段。当前的立法环境凸显了氟有机物质卓越的稳定性曾一度是突破性优势，却导致了意想不到的后果。虽然多氟基团对化学和代谢降解的抵抗力最初推动了创新，但现在对人类环境的可持续性和安全性构成了严重威胁。到2020年，超过50%的氟化农用化学品以一种或另一种形式含有CF₃基团，使整个农用化学品行业面临即将到来的立法崩溃的威胁。这一挑战尚未直接影响药物化学，但可能在不远的将来，类似的限制将波及药物和兽药化学品，尤其是在大量环境释放的情况下。这迫使化学家寻求CF₃基团的可行替代方案，即能保留氟有机化学优势同时防止三氟乙酸盐和其他持久性全氟烷基物质释放到环境中的解决方案。研究焦点从CF₃化学转向其他类型基团在未来的几年里似乎完全不可避免，因此研究人员决定总结替代基团在药物发现和农用化学品领域的主要成功应用。研究人员相信，这样的总结将指导读者应用部分氟化烷基基团，并引导氟有机化学走向更可持续和稳定的长期未来。研究人员强调，研究人员并非主张完全放弃含CF₃的基团，这些基团仍在推动创新，在精细化学品（如临床药物）领域似乎不可避免。相反，研究人员的工作旨在提供关键分析的信息，并促进氟有机基团在实际应用中的多样性。

**2 基本方面**
氟有机化学在生物活性分子设计并将其推向市场方面积累了悠久而丰富的历史。它不再是几十年前雄心勃勃地颠覆该领域的稀有和奇特的新事物，而是当代化学事业中不可或缺的组成部分。这就是为什么研究人员不会重复那些已在优秀综述中阐述过的基本方面，包括最近一篇关于氟化分子代谢稳定性的专门讨论。尽管如此，有一个特定概念值得特别关注。在过去十年中，Müller和Carreira发表了多篇具有影响力的实验论文，基于部分氟化烷基基团的想法。这些工作处理了烷基中氢原子被氟原子顺序取代所产生的极性和构象影响，通过一系列中间部分氟化结构从非氟化过渡到全氟化。2014年，Müller提出了一个简单且极具启发性的模型，用于评估脂肪族氟烷基的极性，该模型考虑了两个相反因素：每次连续氟化导致的分子体积增加（增加亲脂性）和C–F偶极的矢量和产生的结果极性偶极（降低亲脂性）。该模型有助于预测亲脂性，这是阻断基团/末端基团引入复杂有机分子的关键参数。这种方法后来被Linclau、O'Hagan、Grygorenko等团队以及研究人员自己的贡献所扩展。虽然氟烷基基团对分子体积的贡献反映在其与靶蛋白和口袋结合的能力上，亲脂性仍是评估氟烷基基团对最终生物分子渗透性、代谢敏感性和溶解度潜在影响的关键参数。因此，体积和亲脂性是在用不同氟烷基取代烷基取代基时要寻找的两个主要参数。氟在生物分子设计中的其他重要基础贡献包括参与创建新的或调节现有的氢键位点、改变官能团的pKa，以及在蛋白质内部形成四键相互作用和多极相互作用。氟对烷基链的构象效应，如倾向于采用邻位交叉构象，也已得到充分表征。然而，这些效应与连接烷基链（如GABA中的链）或脂环部分（如danicopan结构中的氟脯氨酸）更相关，而独立的末端氟烷基基团由于其自由旋转可能对内部邻位交叉效应不太敏感。总之，CF₃基团通常被认为是对给定结构紧凑且亲脂性的添加。考虑到这一点，研究人员将转向考虑部分氟化基团在药物和农用化学品设计中的应用。

**3 含CF₃的氟烷基基团**
一项SciFinder检索显示，在2001年至2025年间，有数十万篇论文和专利提到了含CF₃的化合物。这一趋势持续增长，仅在过去一年就发表了约22,000项专利。然而，在许多情况下，CF₃基团是更复杂的部分氟化氟烷基基团的一部分。更仔细的检查发现，这些基团已成为现代生物分子工程中相当重要的参与者。是什么让这些基团如此成功？研究人员将考虑三个例子。第一个例子是lenacapavir，一种由吉利德开发的HIV-1衣壳抑制剂，于2025年获得FDA批准，用于提供持续6个月的HIV暴露前预防。显然，要提供如此长的活性持续时间，一个关键参数是药物在体内的代谢稳定性。已发表的lenacapavir的SAR研究表明，在优化的最后阶段引入氟烷基基团显著提高了该物质在体内的代谢稳定性，与含甲基的类似物相比延长了数倍。第二个例子是vorasidenib（AG-881），一种用于治疗神经胶质瘤的突变型异柠檬酸脱氢酶别构抑制剂。在这种情况下，选择三氟异丙基部分是因为它提高了细胞效力，同时保持了低代谢清除率。Vorasidenib的对称结构反映了它结合在靶蛋白同源二聚体的单体间界面上。结构研究表明，两个三氟异丙基基团与来自两个不同单体的相同残基集合结合。同时，氟烷基基团的CH₃/CF₃面结合方式略有不同。三氟甲基基团与Trp124和Met259的可极化侧链以及Val255的骨架羰基建立接触，而极性较小的甲基基团与由Val281和Met259形成的纯疏水口袋协调。这支撑了CF₃基团的矛盾特性，表现为既能建立近距离极化和可极化接触，同时保持整体亲脂性。事实上，三氟甲基基团通常形成额外的极性相互作用，例如与半胱氨酸的C–F?H–S氢键、与组氨酸的氢键、与天冬酰胺侧链酰胺的氟配位、与酰胺骨架基团的C–F键配位等。第三个例子是elexacaftor（VX-445），于2019年获得FDA批准（与tezacaftor和ivacaftor联用）用于治疗囊性纤维化。该物质作为CFTR蛋白恶性突变的III型矫正剂。一项结构研究表明，elexacaftor结合到靶蛋白的跨膜部分，而亲脂性的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基基团突出到脂质双层中，并与跨膜螺旋11和脂质双层界面处的几个疏水残基结合。这个例子说明了1,1,1-三氟-叔丁基具有类脂质性质，并作为蛋白质和脂质疏水核心之间的界面分子。作为一个亲脂性基团，含CF₃的脂肪族基团通常被发现能改善涉及跨越生物膜的性质，如渗透性、细胞效力和/或中枢神经系统穿透性。对于许多标准烃基基团，这种改善的代价是代谢稳定性受损。然而，当取代烃基基团时，含CF₃的基团也以伴随的代谢稳定性改善而闻名。在药物化学的框架内，这些特性的组合——改善的渗透性和代谢稳定性——被认为对成功的药物候选物非常可取。此外，一些氟化基团已被概念化为具有改善代谢稳定性的叔丁基基团的生物电子等排体。对于1,1,1-三氟-叔丁基和1-三氟甲基-环丙基，数据确实表明这些基团在取代叔丁基部分时提高了代谢稳定性，而对于1-三氟甲基-环丁基，在大多数报道的案例中情况相反。同时，1-三氟甲基-环丁基基团被引入到atumelnant（CRN-04894）的结构中，这是一种非肽类黑皮质素2型受体，最近进入3期临床试验。在这种情况下，选择1-三氟甲基环丁基片段作为邻位三氟甲基苯基片段的非手性脂肪族替代品，以降低肝脏清除率同时保持原始效力。除了增强代谢稳定性外，对叔丁氧羰基进行氟化有助于避免其被胃酸破坏，从而促进具有口服生物利用度的物质，这对现代药物也非常可取。含CF₃基团的缺点仍然是它们有可能降解为三氟乙酸。对于某些氟烷基基团，其代谢降解途径已有详细记录。例如，2,2,2-三氟乙基部分，常见于已批准药物和农用化学品中，通常被细胞色素P450氧化酶代谢形成三氟乙醛，最终转化为三氟乙酸。因此，尽管含CF₃的基团在药物中日益增多，但它们可能不太适用于农用化学品，因此迫切需要其他基团来提供替代的分子取代。

**4 不含CF₃的氟烷基基团**
**4.1 一般考虑**
在寻找替代分子片段的过程中，研究人员确定了一系列有前景的小型部分氟化不含CF₃的烷基基团。这些基团在成功药物和农用化学品的开发中已有良好的记录。为了比较，上一节讨论的五个含CF₃的基团也作为参考点包含在内。虽然CF₃基团在专利文献中占主导地位，但替代性不含CF₃基团的统计出现率似乎较低。尽管如此，研究人员的研究表明，这些替代结构中的大多数在数千项专利中被引用，为其在生物分子设计中的应用提供了丰富的知识基础。研究人员根据分子体积和计算的亲脂性值对每个替代基团进行了分类，并将其与一组标准参考基团进行比较。虽然所有选定的结构都比CF₃部分稍大，但它们对亲脂性的影响差异很大，c log P值范围从-0.56到+1.29。值得注意的是，其中至少七个基团小于异丙基部分，而异丙基曾被认为是CF₃基团的生物类似物。在接下来的叙述中，研究人员将按照分子体积递增的顺序讨论每个不含CF₃的替代基团。

**4.2 1-氟乙基**
1-氟乙基基团是一个已建立的取代基，几十年来对其的兴趣一直在上升，尤其是在专利文献中。它存在于药物候选物、农用化学品和临床前[¹⁸F]PET成像剂中。在2010年代，诺华开发了IDH-305，一种与癌症发展相关的突变型异柠檬酸脱氢酶1的别构抑制剂。他们从IDH889开始，该化合物对靶标表现出良好的效力但药代动力学特征不佳。优化包括两个关键变化，其中之一是优化噁唑烷酮环上的烷基取代基。(S)-1-氟乙基取代基显示出最佳效力，同时降低了代谢清除率。此外，它有助于降低亲脂性、减少血浆蛋白结合并提高溶解度。值得注意的是，晶体学分析显示该物质发生了疏水塌陷，氟乙基部分向内折叠到分子的其余部分，与中心吡啶部分形成范德华接触。药物候选物IDH-305已进行了一系列临床试验，包括针对神经胶质瘤的2期试验，但开发似乎已停止。在2020年代，武田制药开发了rogocekib（CTX-712），一种参与RNA剪接调控的Cdc2样激酶抑制剂。他们从T-025开始，该化合物先前表现出优异的纳摩尔活性但ADMET特征不佳。几次优化最终归结为对噁二唑部分烷基取代基的调整。1,1-二氟乙基部分在效力和代谢稳定性之间表现出最佳平衡，但溶解度较低。(R)-1-氟乙基部分恢复了溶解度。最终分子rogocekib（CTX-712）于2023年进入针对急性髓系白血病的1-2期临床试验。2-氟丙酸的残基已应用于PET成像剂的开发。该残基通常由2-溴丙酸酯制备，得到用于标记胺（特别是肽）的2-¹⁸F硝基苯酯。几种结构如[¹⁸F]Galacto-RGD和[¹⁸F]FPPRGD2已进入临床试验；然而，截至目前尚未有获批临床使用。1-氟乙基基团也存在于几种重要的农用化学品中。Flifenerim是一种嘧啶类杀虫剂，最初由宇部兴产于1990年代开发。该物质可能作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，对几种昆虫株表现出平衡的时程活性，包括快速起效和治疗后2天消退。几种农药结构已衍生自flufenerim，因此在某些情况下1-氟乙基基团表现出最佳性能，但在其他情况下被二氟甲基和乙基基团取代。此外，flufenerim显示出杀真菌活性，表明其可用作针对耳念珠菌生物膜的消毒剂，这可能对医院消毒有用。Flucetosulfuron（LGC-42153）是一种磺酰脲类除草剂，由LG生命科学在2000年代开发并在多个国家上市。这类除草剂已知抑制乙酰乳酸合酶，导致氨基酸合成停滞。对flucetosulfuron在水、土壤和肝微粒体中降解的研究表明，酯键首先发生裂解，随后是氨基甲酸酯的断裂。Indaziflam是一种除草剂，由拜耳作物科学在2000年代开发，并获准在美国使用。据报道，商品样品基于单一非对映异构体的95+%浓度，该异构体构型稳定。对indaziflam的降解研究表明，indaziflam的茚满部分被氧化为茚满酮，同时苯环上的甲基被氧化为羧酸，随后形成二氨基三嗪。其他报道声称降解标志物包括氟被羟基取代或氟化氢消除形成烯烃。最后，可以提及1-氟乙基基团与2-氟乙基（–CH₂CH₂F）是异构体。后者是有争议的部分，因在代谢降解中可能释放高毒性的单氟乙酸而臭名昭著。尽管如此，[¹⁸F]2-氟乙基存在于几种已批准的PET剂中，例如[¹⁸F]Florbetaben和[¹⁸F]Flurpiridaz。

**4.3 1,1-二氟乙基**
1,1-二氟乙基部分在生物分子设计中甚至更受欢迎，因为它缺乏手性，使得该取代基在筛选中更具可预测性且更易于生产。这可以从其在论文和专利中普遍有利的统计数据看出，其出现率超过1-氟乙基并持续增长。1,1-二氟乙基已出现在两种获批用于人类临床使用的半合成药物中。Vinflunine是一种来自长春花生物碱家族的抗癌物质，由Pierre Fabre研究所在1990年代开发。二氟烷基部分是通过对长春瑞滨进行酸性衍生化制备的。该物质通过作为微管蛋白的特异性抑制剂显示出优越的抗癌活性，并最终于2009年获得EMA批准用于治疗晚期癌。Omaveloxolone（RTA-408）是一种半合成齐墩果烷三萜类化合物，由Reata制药（后为Biogen）在2010年代开发。它通过激活核因子红细胞2相关因子2通路作为抗氧化炎症调节剂发挥作用。Omaveloxolone于2023年获得FDA批准用于治疗弗里德赖希共济失调，一种罕见的神经退行性疾病。该物质是通过将酸基团经Curtius重排转化为胺，然后与2,2-二氟丙酸酰化制备的。其他几种含有1,1-二氟乙基的药物结构已进入临床试验的不同阶段，包括：阿斯利康开发的非甾体抗炎药velsecorat（AZD-7594）和mizacorat（AZD-9567）（2期）、作为抗疟药的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂DSM265（2期）、诺华开发用于治疗乳腺癌的雌激素受体降解剂LSZ102（1/1b期）、新基/百时美施贵宝开发用于治疗自身免疫性疾病的选择性蛋白激酶C-θ抑制剂CC-90005（1期）、Actelion/Indorsia开发作为抗炎药的甲酰肽受体2激动剂ACT-389949（1期）、Indorsia开发作为抗炎药的补体因子5a受体1拮抗剂ACT-1014-6470，以及辉瑞开发用于治疗肥胖的大麻素-1受体拮抗剂PF-514273（声称已进行临床试验，阶段未知）。

**4.4 2,2-二氟乙基**
与之前的基团类似，其异构体结构2,2-二氟乙基在当代论文和专利中高度出现。它存在于研究性药物和商业农用化学品中。从最近的案例来看，GS-CA1是一种由吉利德开发的实验性HIV-1衣壳抑制剂，具有高亚纳摩尔效力。该物质是该类药物开发中的一个重要里程碑，但后来被类似结构GS-6207（lenacapavir）取代，后者最终于2025年获得FDA批准用于先进的HIV-1暴露前预防。该结构高度氟化以阻断代谢热点并延长药物在体内的持续时间。GS-CA1和lenacapavir都结合在HIV-1衣壳蛋白的各个衣壳亚基之间，从而稳定HIV-1衣壳组装为六聚体，并以此方式阻止它们通过核孔易位，从而阻止HIV-1感染的早期阶段。应该指出，在SAR研究中，含有2,2-二氟乙基部分的结构显示出优异的活性和代谢稳定性，但它们最终被2,2,2-三氟乙基取代基取代，后者提供了更好的靶标参数。GS-CA1与衣壳五聚体而非六聚体结合的共晶结构已被报道，显示2,2-二氟乙基基团位于表面附近，靠近来自不同单体的极性赖氨酸残基。六聚体衣壳结构与最终药物lenacapavir结晶，显示相应的2,2,2-三氟乙基部分位于表面附近，夹在Lys70和Thr107残基之间。表面的位置解释了为什么2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基基团可以互换而不丧失活性。几种含有2,2-二氟乙基基团的化合物已进入临床试验，包括：高度选择性的5-HT_2C受体超激动剂bexicaserin（LP-352），由Arena开发（3期）；Rho相关卷曲螺旋含蛋白激酶2抑制剂zelasudil（RXC-007），由Redx开发（2期）；微粒体前列腺素E合酶-1抑制剂vipoglanstat（GS-248），由Gesynta开发（2期）。在兽药研究中，一种GABA门控氯离子通道阻断剂mivorilaner（LY-3116151）已被研究作为抗寄生虫和抗肿瘤剂。此外，2,2-二氟乙基基团存在于两种在欧盟和美国均获批的商业农用化学品中：penoxsulam和flupyradifurone。Penoxsulam是一种磺酰胺类除草剂，由陶氏益农开发，常用于水稻种植。该化合物微生物和光降解的初始步骤已被研究，显示其靶向分子的三唑并嘧啶部分，将其转化为三唑并断裂磺酰胺键，同时保持二氟乙氧基部分稳定。Penoxsulam通过阻断底物进入催化位点而作为乙酰羟酸合酶的非竞争性抑制剂。已对penoxsulam结合到植物（拟南芥）和真菌（白色念珠菌）的乙酰羟酸合酶进行了晶体学研究。发现2,2-二氟乙氧基部分靠近Asp376-Arg377残基对，并且其中一个氟原子还额外与植物酶中的Ser653羟基配位，而真菌酶在该位置是丙氨酸残基，表明F?HO(Ser)接触可能是除草剂植物选择性的原因。Flupyradifurone是一种丁内酯类内吸性杀虫剂，由拜耳开发，对蜜蜂毒性低。它与新烟碱类杀虫剂家族相关，作为烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂，导致昆虫神经系统麻痹。一项结构研究表明，2,2-二氟乙基部分与靶蛋白的Trp143、Val183和Tyr192配位，而CF₂–H与酪氨酸芳香环建立了特殊的供体-受体相互作用。

**4.5 1-氟环丙基**
关于1-氟环丙基部分的文献在2018年后激增，当时Ciulli团队引入了VH101——一种von Hippel-Lindau蛋白E3泛素连接酶的配体。VH101片段已广泛用于设计利用该泛素连接酶选择性降解恶性蛋白的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。在结构活性研究中，由于环丙基片段的构象预组织，引入氟原子导致结合亲和力增加2-3倍。值得注意的是，引入氟原子还使渗透性提高了4倍，这可能是由于近端氟原子部分掩蔽了酰胺NH。图10D展示了一个最近含VH101的PROTAC的例子。在其他含1-环丙基的分子中，SBI-553值得关注。这是一种实验性药物，设计为神经降压素受体1的中枢神经系统穿透性别构调节剂。环丙烷部分的氟化和甲基化都提高了效力。含氟取代基的物质在小鼠和大鼠中显示出良好的口服生物利用度以及中枢神经系统穿透性。这些因素对于建立与CNS疾病（如精神分裂症或帕金森病）治疗相关的治疗效果至关重要。一项结构研究表明，氟原子与Arg167建立了接触。1-氟环丙基片段出现在最近公开的cleminorexton（ORX-750）结构中，这是一种食欲素2受体激动剂，目前由礼来和Centessa开发。该药物于2026年5月进入针对发作性睡病的2-3期临床试验。

**4.6 2-氟环丙基**
自1990年代以来，由于第一三共开发了几种环丙沙星衍生的抗生素，对2-氟环丙基片段的兴趣一直很高。其中一种化合物sitafloxacin（DU-6859）于2008年在日本获批临床使用，而其他几种在临床前和早期临床研究后停止，包括：DK-507K、DX-619、DC-159a、DQ-113等。此外，最近两种结构进入了临床试验。第一个例子是cenacitinib（VTX-958），一种由Ventyx开发的选择性酪氨酸激酶2抑制剂，用于治疗炎症性疾病如银屑病和克罗恩病（2期）。其他团队进行的其他研究也观察到酪氨酸激酶2抑制剂倾向于引入2-氟环丙基部分，表明该部分有助于提高激酶选择性和维持高细胞效力。2-氟环丙基基团的有益效果通过晶体学分析得到解释，该分析表明紧凑的氟原子帮助该部分堆积在Leu903残基下方，同时局部C–F偶极与近端Arg901建立接触。第二个例子是labuxtinib（THB-335），一种由Third Harmonic & 诺华开发的选择性c-kit酪氨酸激酶抑制剂，最近在健康参与者中进行了临床试验（1期）。在最近的文献中还可以找到几个有趣的案例，其中2-环丙基片段有助于提高效力、降低肝脏清除率和提高溶解度。例如，基因泰克的团队优化了一种可逆的Bruton酪氨酸激酶抑制剂，包含末端环丙基酰胺封端基团。引入氟有助于提高溶解度并降低亲脂性，同时保持物质的活性和整体渗透性。晶体结构显示氟代异丙基基团位于结合口袋入口附近，其中氟原子朝外并与几个结晶水分子配位。在这里，使用氟化部分相对于环丙基和其他脂肪族基团的好处显然在于优化物质的一般药代动力学特征，而不是与蛋白质建立特异性相互作用。在少数蛋白质结构案例中，一个显示2-氟环丙烷部分深入结合口袋内部。在白介素-1受体相关激酶4与高效抑制剂（IC₅₀ 0.1 nM）的共晶结构中，氟环丙基与Val200、Ala211、Lys213和Tyr262配位。这个案例支持了氟环丙基部分在疏水蛋白核心内建立相互作用的通用性。

**4.7 2,2-二氟环丙基**
2,2-二氟环丙基片段在过去十年中越来越受欢迎。与单氟环丙基基团相比，它更具亲脂性，并且这通常用于制备疏水封端基团，最常见的是二氟环丙烷甲酸的酰胺。这种结构可以在两种已进入临床试验的分子中看到。第一个是brepocitinib（PF-06700841），由辉瑞开发作为抗炎药，并已进入针对皮肌炎的3期试验。它是一种双靶点酪氨酸激酶2/Janus激酶1抑制剂，通过阻断促炎细胞因子的信号发挥作用。在SAR研究中，二氟环丙基封端基团有助于建立对所需激酶的高度选择性。已解析了该分子与两种靶激酶结合的晶体结构，证明二氟环丙基片段由相同的残基集合配位。这些包括位于该部分下方、面向其氢原子的Asp和Asn，通过其骨架基团配位氟原子的Glu和Gly残基，以及一个疏水Val侧链。这种配位证明了S-对映体活性更高的合理性，而相反的R-对映体则使氟原子指向极性Asp/Asn基团，这似乎不利。对该物质在人肝微粒体中代谢的研究表明，所有三种主要代谢方案都靶向分子的甲基吡唑部分，远离氟烷基部分。另一种已进入临床试验的抗炎化合物是blovacitinib（TUL-01101），一种由珠海联邦制药开发的Janus激酶1抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。该团队测试了几种封端基团，选择对其靶激酶相对于Janus激酶组其他成员具有最佳选择性的基团。此外，最终化合物显示出低肝微粒体清除率、良好的渗透性以及在小鼠、大鼠和狗中可接受的药代动力学。除了这两个突出案例外，没有多少优化的实验性药物含有2,2-二氟异丙基基团。一个有趣的例子是由默克开发的治疗帕金森病的富含亮氨酸重复激酶2的脑穿透性抑制剂。在这里，将二氟乙基部分替换为2,2-二氟环丙基有助于优化几个参数，最显著的是增强代谢稳定性（表现为啮齿动物中平均停留时间增加）以及将细胞效力提高一个数量级。晶体学数据显示二氟环丙基基团位于结合口袋入口附近，氟原子与Ser88和Gly89的骨架基团配位。这一观察结果突出了氟化部分参与类似于CF₃基团的多极型相互作用的能力。有趣的是，除了本文介绍的药物结构外，2,2-二氟环丙基部分在大量的实验性农用化学品专利文献中也可以找到。

**4.8 2-氟异丙基**
2-氟异丙基片段近年来变得越来越流行，因为成功开发了几种含有该片段的有趣临床候选药物。该基团最常用作末端烷基（乙基、异丙基）的代谢稳定类似物。然而，近年来有几项工作将该基团与CF₃并列，显示出在生物活性和代谢稳定性方面非常有前景的结果。该基团最常见的用途之一是阻断长烷基链片段末端的代谢降解途径。第一个这样的例子可以追溯到1970年代，当时默克开发了25-氟胆固醇以阻断胆固醇的代谢降解。胆固醇氧化酶CYP125和CYP142对末端异丙基部分进行氧化，因此对该基团进行氟化，产生了一种代谢稳定的类似物，保持了原始脂质的一般物理化学性质。在1990年代，Upjohn使用类似的推理开发了trecetilide fumarate。他们从丁基苯酞的结构开始，这是一种已建立的钾通道阻滞剂，用作III类抗心律失常药物。烷基链末端的氟化显著降低了肝微粒体中的代谢敏感性，同时改变了在兔心脏模型中测量的心律失常特征。该化合物进入了临床评估，但后来被中止。在2000年代，默克发现了L-873724作为治疗骨质疏松症的选择性组织蛋白酶K抑制剂。该物质在猴子中显示出过高的代谢清除率，而对人肝细胞的研究确定亮氨酸γ-CH是主要的代谢位点，易发生羟基化。对该位置的氟化产生了odanacatib（MK-0822），该化合物显示出对组织蛋白酶K的优异选择性，同时将猴子中的半衰期从2小时延长至18小时。该物质进入了大量临床试验（直至3期），但由于中风风险增加而中止。在2010年代，几家公司基于概念上类似的分子骨架开发了选择性雌激素受体降解剂用于治疗乳腺癌。至少三种结构包含2-氟异丙基部分并已进入临床试验：AZD-9496（1期）、palazestrant（OP-1250）（3期）和taragarestrant（D-0502）（3期）。研究表明，在末端异丙基部分中包含氟原子有助于将效力提高约10倍。晶体学分析显示2-氟异丙基基团由Met388、Met421、Ile424和Leu525作为关键疏水残基配位。除了这些结构，在2010年代，第一三共开发了突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂safusidenib（DS-1001），最近进入了早期1期临床试验。在农用化学品领域，triaziflam（IDH-1105）由出光兴产在1990年代开发。这是一种商业除草剂，曾在日本使用，但后来被更高效的替代品取代。

**4.9 3,3-二氟环丁基**
3,3-二氟环丁基部分是另一个在最近文献中流行的片段。它是抗癌药物ivosidenib（AG-120）的组成部分，由Agios & Servier开发，并于2018年获批用于治疗急性髓系白血病。它作为突变型异柠檬酸脱氢酶1的别构抑制剂，该酶以积累致癌代谢物2-羟基戊二酸而闻名。在最初的SAR研究中，环己基部分被3,3-二氟环丙基取代以改善微粒体稳定性。此外，一项更近期的结构研究显示，该抑制剂结合在同源二聚体结构的单体间界面，氟化部分深入别构位点内部。它位于主要由Leu120、Trp124、Val255、Met259、Ala258、Trp267形成的疏水口袋中，而氟原子与Gln277的骨架和Ser280的羟基配位。在其他几项晶体学研究中已报道3,3-二氟环丁基基团中的氟原子与极性残基的配位。对ivosidenib代谢的研究显示，该药物在血浆中保持不变，但在粪便和尿液样本中检测到降解产物的积累。从鉴定的13种代谢物中，少数表明对氟烷基位点进行了修饰。Lanisidenib（TQB3454）是一种类似的异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，由正大天晴开发，已进入针对癌症的3期试验。另外两种含有3,3-二氟环丁基部分的结构已进入1期临床试验。这些包括vamagloxistat（ORF-229，BBP-711），一种乙醇酸氧化酶抑制剂，以及IPN-60090，一种谷氨酰胺酶-1抑制剂。在后者的情况下，包含3,3-二氟环丁氧基基团是为了优化整体特性，包括细胞效力、微粒体稳定性和溶解度。除了这些案例，3,3-二氟环丁基部分可在各种药物化学优化研究中找到。此外，3