《Frontiers in Immunology》：Cytokines and drugs targeting cytokines in Graves’ disease and thyroid eye disease
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摘要：格雷夫斯病（GD）是一种自身免疫性疾病，其特征是产生针对促甲状腺激素受体的刺激性自身抗体，导致甲状腺功能亢进和弥漫性甲状腺肿。最常见的甲状腺外表现是格雷夫斯眼病（GO），也称为甲状腺眼病（TED），由于眼眶炎症、组织重塑和视力损伤，它导致显著的发病率。近
摘要：格雷夫斯病（GD）是一种自身免疫性疾病，其特征是产生针对促甲状腺激素受体的刺激性自身抗体，导致甲状腺功能亢进和弥漫性甲状腺肿。最常见的甲状腺外表现是格雷夫斯眼病（GO），也称为甲状腺眼病（TED），由于眼眶炎症、组织重塑和视力损伤，它导致显著的发病率。近年来，越来越多的证据表明，细胞因子在GD和TED中均发挥核心作用，协调免疫细胞活化、自身抗体产生、成纤维细胞刺激和组织重塑。对细胞因子网络认识的不断深入已重塑了疾病模型，并为干扰特定免疫通路的靶向治疗铺平了道路。研究人员综述了GD和TED的免疫发病机制、细胞因子网络的作用以及现有的靶向细胞因子的治疗。
在格雷夫斯病（GD）中，免疫耐受的破坏与遗传易感性和环境触发因素（如吸烟、压力、感染）的相互作用相关。细胞因子和趋化因子介导了遗传倾向与环境风险因素之间的关联，例如吸烟增加眼眶组织中促炎细胞因子的表达。抗原呈递细胞（APC）将促甲状腺激素受体（TSH-R）呈递给初始T淋巴细胞，启动自身免疫过程。T辅助细胞亚群在GD中发挥关键作用：Th1细胞在早期急性期占主导，产生干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2），并诱导Th1趋化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）的分泌，形成自我放大的炎症环路；Th2细胞在后期和缓解期占优势，通过IL-4、IL-5、IL-13促进B细胞活化和自身抗体产生；Th17细胞在活动性TED中重要，分泌IL-17A、IL-22、IL-21；调节性T细胞（Treg）数量减少和功能缺陷，导致免疫耐受丧失。
在GD和甲状腺眼病（TED）中，特定细胞因子发挥关键作用。IFN-γ增强巨噬细胞活化和抗原呈递，上调甲状腺细胞和眼眶成纤维细胞（OF）上的MHC II类分子表达，并诱导CXCL10产生。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）由巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞产生，参与组织损伤和免疫细胞募集，在GD中血清水平与疾病活动性相关，在TED中激活OF并促进糖胺聚糖（GAG）合成。IL-1β由激活的巨噬细胞和成纤维细胞产生，在GD甲状腺组织中存在并促进炎症，在TED中刺激OF合成透明质酸引起组织水肿，同时刺激IL-6和前列腺素产生。IL-2在T淋巴细胞存活和增殖中起关键作用，GD患者中IL-2受体信号改变导致效应T细胞扩增。IL-6通过JAK/STAT3通路促进B细胞分化和自身抗体产生，在TED中促进成纤维细胞存活和Th17分化，抑制Treg发育。Th17相关细胞因子（IL-17、IL-23）在活动性GD和TED中高表达，IL-17与IFN-γ、TNF-α协同放大炎症。调节性细胞因子IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）在GD和TED中具有双重作用：IL-10水平降低与持续免疫激活相关；TGF-β在早期支持免疫耐受，但在慢性TED中驱动纤维化过程。
趋化因子在免疫细胞募集中起关键作用。Th1趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11与Th1免疫反应相关，通过结合CXCR3受体发挥作用。在GD中，CXCL10在甲状腺细胞、内皮细胞和炎症细胞中表达，其水平在疾病活动期升高，并随甲巯咪唑（MMI）治疗或甲状腺切除术后降低。在TED中，CXCL10在活动期血清水平升高，OF和脂肪前体细胞在IFN-γ刺激下分泌CXCL10，并被TNF-α增强。RANTES/CCL5通过IL-17A诱导在TED患者OF中表达，CXCL13/CXCR5信号参与B细胞稳态失调。CXCL8在TNF-α主导的慢性期占优势。
靶向细胞因子和细胞因子信号传导的药物在GD和TED中应用广泛。糖皮质激素通过抑制NF-κB等通路发挥广谱免疫抑制效应，但30%-40%的患者无反应或复发，且累积毒性限制其使用。抗IL-6治疗包括托珠单抗（tocilizumab）、萨瑞鲁单抗（sarilumab）和萨特利珠单抗（satralizumab），均通过阻断IL-6受体抑制炎症。托珠单抗在活动性TED中可降低临床活动性评分（CAS）≥3分，改善眼球突出，复发率约8.2%；萨瑞鲁单抗在观察性研究中使CAS平均降低3分；萨特利珠单抗正在进行III期临床试验。TNF-α抑制剂（英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗）在活动性TED中显示出抗炎作用，但因细胞因子网络的冗余性，疗效有限，不常规推荐。B细胞耗竭药物利妥昔单抗（rituximab）靶向CD20抗原，间接调节细胞因子网络。在GD中，利妥昔单抗联合抗甲状腺药物（ATD）可降低TSAb水平，但TED中的随机对照试验结果不一致，部分研究显示其优于静脉糖皮质激素，而另一项研究未显示优于安慰剂。JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）通过阻断JAK/STAT信号干扰多种细胞因子通路，在难治性TED中改善炎症症状，但证据仅限于病例报告。其他免疫调节剂如霉酚酸酯（MMF）通过抑制嘌呤合成发挥抗增殖效应，在活动性TED中降低CAS和TRAb水平，与糖皮质激素联用效果优于单用；硫唑嘌呤在严重TED中联合泼尼松龙改善结局，但不良反应导致脱落率高；环孢素单用效果有限，与糖皮质激素联用可能有效。眼眶放疗通过减少炎性细胞浸润和细胞因子产生发挥作用。
在无眼病的GD中，传统治疗包括ATD、放射性碘和甲状腺切除术。新疗法包括靶向CD40的艾斯卡利单抗（iscalimab），在开放标签试验中使47%患者达到甲状腺功能正常，并降低TRAb水平；靶向BAFF的贝利木单抗（belimumab）在动物模型中减轻甲亢；基于肽的免疫疗法ATX-GD-59在I期研究中使半数患者游离三碘甲状腺原氨酸恢复正常。针对TED的靶向治疗中，替普罗木单抗（teprotumumab）是一种抗IGF-1R全人源单克隆抗体，通过阻断IGF-1R/TSHR信号复合物抑制下游炎症和脂肪生成反应。两项随机对照试验（OPTIC研究及OPTIC-X扩展）显示，替普罗木单抗显著改善CAS、眼球突出、复视和生活质量，对慢性TED也有疗效，但约三分之二患者一年内复发，常见不良反应包括高血糖、听力相关症状和肌肉痉挛。新型IGF-1R靶向药物如维利格鲁妥（veligrotug）和林西替尼（linsitinib）正在研究中。TSH-R拮抗剂K1-70?在I期研究中改善GD症状和TED表现，降低TSAb水平。新的化合物SYD5115和VGD040在体外或动物模型中显示出阻断TSH-R的潜力。
新兴靶向细胞因子通路的疗法包括FcRn抑制剂巴托利单抗（batoclimab），通过阻断FcRn-IgG相互作用降低循环自身抗体水平，在TED患者中降低总IgG和TRAb，但CAS和眼球突出在12周后无显著改善。IL-17轴抑制剂塞库珠单抗（secukinumab）在随机试验中未显示优于安慰剂的临床疗效，提示Th17轴在TED发病机制中可能不如B细胞驱动的自身免疫主导。联合和序贯治疗策略正在探索中，如糖皮质激素联合免疫抑制剂（MMF、硫唑嘌呤）显示出更好的临床结果，但疗效受限于毒性。在TED治疗药物的比较中，高剂量静脉糖皮质激素约70%-80%有效，但眼球突出改善微弱（约-0.16 mm），而复视改善约19%；替普罗木单抗在眼球突出（-2.31 mm）和复视改善方面更有效；托珠单抗在GC抵抗患者中降低炎症。生物标志物指导的精准医学方面，TSI/TRAb是最有力的生物标志物，高滴度与严重TED和复发风险增加相关；CXCL9和CXCL10可作为活动性标志物，其水平在治疗后下降；其他潜在标志物包括PAI-1、TGF-β、25-羟基维生素D、游离脂肪酸、泪液脂质组等。未来研究方向包括甲状腺保留策略、新型免疫疗法（如减少TRAb产生或增强清除）、基于多组学表型的个性化治疗、人工智能辅助诊断和监测，以及预防策略（戒烟、优化维生素D水平等）。结论强调，靶向细胞因子的治疗已彻底改变了TED的管理，而其在GD中的作用仍有限；联合治疗（如替普罗木单抗与上游免疫通路干预）可能带来显著临床获益，但需进一步确定最佳治疗窗口、生物标志物指导、长期安全性以及联合治疗的可接受毒性。多学科协作（内分泌学、免疫学、眼科学）对于管理GD和TED至关重要。
