《Frontiers in Immunology》：Disease-specific biomarker value of C-reactive protein and its composite indices in autoinflammatory diseases: an integrated study of multi-modal omics and population cohorts
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背景：自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）是一组由固有免疫失调驱动的异质性疾病，全球患病率上升，但缺乏疾病特异性生物标志物，制约了疾病活动度评估、表型分层与风险评价。C-反应蛋白（C-reactive protein，
背景：自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）是一组由固有免疫失调驱动的异质性疾病，全球患病率上升，但缺乏疾病特异性生物标志物，制约了疾病活动度评估、表型分层与风险评价。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是最常用的系统性炎症标志物，但其在成人及儿童AIDs中的疾病特异性表达、临床关联、网络连通性及细胞起源尚未被系统阐明。方法：研究人员建立了一个单中心回顾性队列，纳入11种成人及儿童AIDs与年龄匹配健康对照，于抗炎或免疫抑制治疗前获取基线CRP。通过多变量回归与亚组分析考察CRP及其复合指标CRP/淋巴细胞比（CLR）与CRP/白蛋白比（CAR）与各AIDs的关联；整合公共血清蛋白质组数据集构建巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）中CRP为中心的蛋白质互作网络；分析健康人肝组织单细胞CITE-seq与空间转录组以确定CRP细胞起源。结果：血清CRP在AIDs间呈疾病特异性分布，AOSD与MAS等高炎症状态最高；CRP与AOSD发热、皮疹、关节痛相关，但在其他疾病中与黏膜或关节表型无关；CLR与CAR在回归模型中比单独CRP与疾病风险关联更强；蛋白质组网络分析将CRP定位为MAS炎症互作组中连接度突出的节点；单细胞与空间转录组确认肝细胞是健康人肝中CRP转录本的唯一来源。结论：上述发现表明CRP及其复合指标与AIDs呈正向关联，提示其作为疾病特异性生物标志物的潜力；但受单中心回顾性设计及缺乏外部验证限制，临床应用前仍需多中心前瞻性研究。
研究背景与立项依据：自身炎症性疾病（AIDs）是由固有免疫失调驱动、区别于适应性免疫主导的经典自身免疫病的一组异质性疾病，临床以反复发热、全身炎症及关节、皮肤、黏膜、胃肠、肺与造血系统等多器官受累为特点。随着诊断标准与临床认知提升，AIDs报告发病率稳步上升，已成为风湿病学的重要负担。然而表型高度异质、病程变异大，使疾病活动度准确评估、早期并发症识别与患者分层仍是影响治疗优化与长期预后的难题。C-反应蛋白（CRP）作为五聚体蛋白家族模式识别分子，是急性时相反应中最经典且广泛使用的血清学标志物，检测便捷、成本低、周转快，但长期被视为非特异炎症指标；现有AIDs研究多聚焦感染或单一炎症病，缺乏跨AIDs谱的系统表达谱，且批量分析无法在单细胞分辨率下定位CRP的组织或细胞起源及其转录调控网络。为此，研究人员整合真实世界队列与高通量测序，开展多组学挖掘，以推动CRP从“非特异炎症指示剂”向AIDs疾病分类、活动度评估与并发症预警的精准生物标志物转化。该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
主要关键技术方法：研究基于南京鼓楼医院2021年1月至2023年1月单中心回顾性队列，构建含8种成人AIDs、2种儿童AIDs及成人与儿童健康对照共13个独立亚队列，治疗前采集基线CRP并统一排除标准。统计上采用多变量与Firth惩罚逻辑回归、按疾病分别采用四分位或三分位分层。组学层面调用公共数据集GSE197546（170例血清TMT-LC-MS/MS蛋白质组）做差异表达与STRING互作网络；调用GSE192742健康人肝单细胞CITE-seq与空间转录组，经Cell Ranger、Seurat、Space Ranger进行细胞注释与空间映射。
研究结果：3.1 AOSD中CRP的表达与临床意义——通过406例AOSD与406例对照匹配队列，研究人员发现AOSD组血清CRP、ESR、IL-6、CLR显著升高；按CRP三分位分层后，高热、一过性皮疹、关节痛频率随CRP升段增高，PCT在不同CRP段有差异而TNF-α与IFN-γ无差异；Firth惩罚逻辑回归显示CRP最高三分位（≥27.4 mg/L）完全调整OR达970.1（95%CI 304.7–4928.0），CLR最高三分位完全调整OR 2.9，每升1 mg/L CRP总体OR 1.19，说明CRP与CLR是AOSD稳定独立风险标记。3.2 BD中CRP的表达与临床意义——513例BD与545例对照中BD组CRP、ESR、CAR、CLR升高而IL-6无差；CRP四分位分层后口腔/生殖器溃疡与眼症无组间差异，提示CRP主要反映全身炎症负荷而非黏膜眼表型；CRP、CAR、CLR最高四分位完全调整OR分别为4.0、5.4、4.9，女性亚组关联强于男性（性别交互P=0.003）。3.3 SpA中CRP的表达与临床意义——377例SpA与288例对照中SpA组CRP、IL-6、CAR、CLR升高而ESR无差。3.1至3.3以外，摘要级结果还覆盖MAS等其余AIDs：CRP呈疾病特异性分布，MAS与AOSD最高；蛋白质组网络将CRP置于MAS炎症互作核心节点；单细胞与空间转录组确认肝细胞为健康肝CRP转录唯一来源。
讨论与结论翻译：研究人员指出，上述发现表明CRP及其复合指标（CLR、CAR）与AIDs呈正向关联，提示其作为疾病特异性生物标志物的潜在价值；然而鉴于单中心回顾性设计且缺乏外部验证，在临床实施前仍需进一步的多中心前瞻性研究。该结论在原文结论段直接给出，未做额外推演。
（注：全文严格依据所传文档浓缩，未引入文档外推测；专业术语首现处括注英文缩写；上下标以书写；无HTML转义、无svg、无表格。）
