使用水作为氢源的镍催化丙烯酸酯的氢化和氘代酰基化反应

《Chemical Science》：Nickel-catalyzed hydro- and deuteroacylation of acrylates using water as the hydrogen sourceOpen Access

　　

研究人员报道了一种操作简便的机械化学方案，用于丙烯酸酯及相关活化烯烃的氢酰基化反应，该方案使用硫酯作为酰基供体，水作为氢源。该方法选择性地生成线性偶联产物，补充了先前主要生成支链1,3-加合物的镍催化方法学。用D₂O替代水可直接合成氘标记产物，并实现高选择性同位素掺入。详细的机理研究，包括一级和二级动力学同位素效应（KIE）实验、Hammett分析、密度泛函理论（DFT）计算和核磁共振（NMR）波谱，支持了涉及镍中心迁移插入的路径，同时未提供自由基中间体参与的证据。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
1,4-二羰基化合物是合成杂环和环戊烯酮的重要中间体，但其制备因极性不匹配而具有固有挑战，通常需要对烯烃或酰基组分进行极性反转（umpolung）。传统的酰基极性反转方法需要额外合成步骤和强碱，而有机催化虽提供了有趣替代方案，但仍有局限。铑催化烯烃与醛的氢酰基化反应高效，但铑的高成本限制了实用性。近年来，光化学产生酰基自由基进行Giese型加成的方法受到关注，但存在底物可用性有限、反应时间长、可放大性差等问题。镍催化的烯烃分子间氢酰基化已有报道，但依赖硅烷生成镍氢化物，导致支链1,3-二羰基产物。据研究人员所知，目前尚无无需光化学活化即可进行的镍催化丙烯酸酯氢酰基化方法。本研究旨在开发一种基于机械化学的绿色、简便方法，利用硫酯作为酰基供体、水作为氢源，实现丙烯酸酯的线性氢酰基化反应，并拓展至氘代酰基化。

**研究内容与结论**
研究人员开发了一种机械化学方案，在镍催化下，以硫酯为酰基供体、水为氢源，对丙烯酸酯及活化烯烃进行氢酰基化反应，选择性地获得线性1,4-二羰基偶联产物。当用D₂O替代水时，可高效合成高氘代选择性的3-氘代-1,4-酮酯。该工作发表于《Chemical Science》。

**关键技术与方法**
1. 机械化学球磨技术：使用不锈钢球磨罐和球，在30 Hz下研磨1小时，无需惰性气氛，操作简便。
2. 催化体系优化：以NiCl₂(H₂O)₆为预催化剂，4,4′-双(三氟甲基)-2,2′-联吡啶（L5）为配体，Zn为还原剂，DMF/H₂O（5:1）为溶剂，并添加5 mol% Cp₂TiCl₂作为助催化剂。
3. 机理研究手段：包括一级和二级动力学同位素效应（KIE）实验、Hammett分析、密度泛函理论（DFT）计算、核磁共振（NMR）波谱及化学计量反应。

**研究结果**

**Development & scope（开发与适用范围）**
通过优化筛选，发现电子缺陷联吡啶配体（L5）效果最佳，DMF/H₂O（5:1）混合溶剂为最优介质。控制实验表明镍和配体必不可少，且无水条件下反应无法进行。底物范围研究表明：各种芳基硫酯均可作为酰基源，但酰基部分的电子效应对产率影响显著；中性底物产率高，缺电子底物产率降低，富电子底物产率高；杂环硫酯（如吡啶）产率中等；烷基硫酯同样适用，一级烷基硫酯产率高，二级硫酯可行但需延长反应时间，三级硫酯产率低；药物及天然产物衍生的硫酯也能获得良好产率。对于活化烯烃，多种丙烯酸酯可获得高收率，但α-或β-位取代阻碍反应；其他活化基团（酮、酰胺、腈）也兼容；所有例子均只获得线性产物；非活化烯烃（如苯乙烯）无反应活性。

**Deuteroacylation studies（氘代酰基化研究）**
利用D₂O作为氘源，经微调镍源和溶剂，以80%分离收率获得氘代1,4-酮酯（1-D），氘掺入达99%。底物范围显示该策略具有普遍性，芳基溴化物在反应条件下保持完整，可后续进行交叉偶联。复杂丙烯酸酯（如雌酮衍生物）也适用。此外，使用氘代丙烯酸酯可得到含CD₂基团的产物，且非参与位点未发生H/D交换。对氘代产物的衍生化展示了该方法在制备标记化合物中的应用。

**Mechanistic investigations（机理研究）**
通过一系列机理实验揭示反应路径：
- 一级KIE（H₂O/D₂O竞争）得到k_H/k_D = 3.1，表明非自由基过程（自由基通常KIE ≥ 6）。
- 二级KIE实验：使用α,β-氘代丙烯酸酯得到逆二级KIE（k_H/k_D = 0.8），α-氘代丙烯酸酯得到0.9，表明在产物决定步骤中两个碳原子均发生sp²→sp³再杂化，支持迁移插入机制而非自由基机制。
- 自由基抑制实验：TEMPO、BHT、galvinoxyl等自由基捕获剂仅降低产率而未完全抑制，进一步支持非自由基路径。
- Hammett分析：对位取代苯甲酸硫酯的竞争实验得到ρ = 1.02，表明羰基部分在产物决定步骤积累负电荷，与协同氧化加成一致。
- DFT计算：对S-苯基苯甲硫酯与(L5)Ni(0)的氧化加成计算显示几乎无势垒（0.8 kcal mol^?1）；对Ni(I)氧化加成同样具有竞争性低势垒（7.2 kcal mol^?1）。
- NMR研究：分离出Ni(0)-丙烯酸酯配合物（Ni0），但该配合物不与硫酯反应；将硫酯加入Ni0生成氧化加成配合物Ni2，但Ni2不与丙烯酸酯反应，表明其为脱活物种。化学计量实验表明，只有Ni(I)配合物（Ni1）能促进偶联反应，且Zn在化学计量条件下也必需，说明还原步骤发生在产物形成之前。

**总结与讨论**
基于上述机理研究，研究人员提出以下催化循环：预催化剂NiCl₂(H₂O)₆被还原为Ni(I)中间体I；I与硫酯氧化加成生成高价Ni(III)中间体II；II经Zn还原及烯烃配位得到III；III经烯烃向Ni-酰基键的迁移插入形成IV；IV经质子去金属化释放产物并再生I。区域选择性由丙烯酸酯羰基的配位控制。

**研究结论**
本工作报道了一种机械化学方法，用于活化烯烃的氢化和氘代酰基化反应，使用硫酯作为酰基源。关键特征包括对空气条件的耐受性、短反应时间以及普遍使用水或氧化氘作为氢源或氘源。该方法的实用性通过合成多种3-氘代-1,4-酮酯得到证明，这些产物也可在克级规模上以优异且选择性的氘掺入获得，为氘代杂环的合成提供了广泛途径。机理研究表明涉及离子型Ni(I)/(III)机制，无自由基参与。