性别分化与APOE基因型对雌性EFAD小鼠阿尔茨海默病相关病理变化发展的影响

《Biology of Sex Differences》：Effects of sexual differentiation and APOE genotype on the development of Alzheimer-related pathology in female EFAD mice

　　

摘要

载脂蛋白E ε4基因型（APOE4）是晚发性阿尔茨海默病（AD）最重要的遗传风险因素，它与性别差异相关，通常女性患病的风险更高。性别差异部分源于性分化过程，这一过程会形成永久的性别特异性表型，进而影响成年后的发展轨迹以及对各种疾病的易感性。我们研究了性分化在推动APOE4导致AD发病机制中的潜在作用。具体而言，我们利用含有人类APOE3或APOE4基因的EFAD转基因AD小鼠模型，观察了在围产期对雌性小鼠进行实验性雄性化处理后，其与对照组雄性和雌性小鼠相比在成年期的AD相关病理表现差异。女性性别和APOE4基因型都与β-淀粉样蛋白病理水平的升高有关。雄性化处理会在成年动物身上引发预期的系统性和神经学表型。雄性化处理的效果因检测指标和APOE基因型而异。中间型表型是对雄性化处理最常见的反应，不过APOE4阳性雌性小鼠经过雄性化处理后，某些AD相关指标，如成熟淀粉样斑块的数量，会有所减少。这些研究结果表明，生命早期的性分化对女性成年后AD的发展仅有轻微影响，而在APOE4存在的背景下，这种关系更为明显。这些结果补充了先前关于性染色体以及与年龄相关的性激素水平下降在AD性别差异中所起作用的研究，并为性激素的作用机制及其与APOE基因型的相互作用提供了新的见解。