瑞典各医疗区域化疗使用差异及其对HR+/HER2?早期乳腺癌女性预后的影响

《Breast Cancer Research》：Variation in chemotherapy use across healthcare regions in Sweden and its impact on prognosis in women with HR+/HER2- early breast cancer

　　

背景：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR⁺/HER2^?）早期乳腺癌占乳腺癌病例的大多数。尽管化疗可降低复发风险，但其在HR⁺/HER2^?高危疾病中的使用在临床实践中仍较复杂。研究人员旨在检查瑞典各医疗区域化疗使用的差异及其与预后的关联。方法：在这项基于人群的队列研究中，研究人员纳入了通过瑞典国家乳腺癌质量登记处（NKBC）确定的2007年至2023年间诊断为HR⁺/HER2^?早期乳腺癌的61,935名女性。应用多变量逻辑回归来确定与瑞典各医疗区域化疗使用相关的因素。使用Kaplan–Meier估计和基于Cox模型的回归标准化分析总生存期，并调整临床病理学和社会经济因素。结果：28.0%的患者接受了化疗，存在显著的区域差异（范围23.0–34.7%）。年龄较小、肿瘤较大、淋巴结阳性和肿瘤分级较高与化疗使用相关。在≥65岁的患者中，调整后10年全因死亡率的区域差异仍然存在，但在<65岁的患者中差异很小。化疗使用最高的医疗区域死亡率最低。社会经济因素未改变这些关联。解释：尽管有共同指南，瑞典各医疗区域HR⁺/HER2^?早期乳腺癌患者的化疗使用存在差异。在年轻和中年患者中，这些差异与生存差异无关。相反，在≥65岁的患者中，治疗的区域差异在社会经济调整后仍与预后差异相关，表明某些区域治疗不足。这些发现支持继续努力协调治疗建议的实施，以确保HR⁺/HER2^?早期乳腺癌患者的公平护理。

论文解读

**研究背景与问题**

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR⁺/HER2^?）亚型占早期病例的大多数。辅助化疗（CT）可降低复发风险并改善生存，但绝对获益取决于临床病理因素和基因表达风险分析结果（如Oncotype DX和Prosigna）。对于中等风险肿瘤，化疗的绝对获益存在不确定性，形成临床决策的“灰色地带”，这使个体化治疗决策（如患者偏好、耐受性及合并症负担）变得尤为重要。尽管瑞典有国家指南旨在规范治疗，但实际治疗决策可能因区域临床实践、资源可用性和医生偏好不同而存在差异。此前研究已揭示瑞典各医疗区域在诊断路径和手术管理上的差异，但化疗使用的区域差异及其对预后的影响尚不明确。为此，研究人员开展了一项全国性、基于人群的队列研究，旨在调查瑞典HR⁺/HER2^?早期乳腺癌女性化疗使用的区域差异及其对长期生存的影响，并评估社会经济因素（如教育水平和收入）是否混淆这些关联。该研究发表在《Breast Cancer Research》上，其发现有助于优化癌症治疗公平性，并指导未来政策与临床决策。

**主要技术方法**

本研究采用瑞典国家乳腺癌质量登记处（NKBC）的数据，纳入2007年至2023年间诊断的61,935名女性HR⁺/HER2^?早期乳腺癌患者。使用多变量逻辑回归分析化疗使用与患者及肿瘤特征（如年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、分级）的关联，并比较瑞典六大医疗区域（North、Uppsala-?rebro、Stockholm-Gotland、Southeast、West、South）的差异。长期预后采用Kaplan–Meier估计和基于Cox模型的回归标准化分析，计算调整后的全因死亡率累积风险，并逐步调整临床病理特征、治疗变量（如手术类型、化疗时机）及社会经济因素（教育水平、可支配收入）。子队列分析使用乳腺癌症数据库瑞典3.0（BCBaSe 3.0），涵盖2008–2019年诊断的患者，并链接社会经济登记数据。敏感性分析限制在2011–2022年登记覆盖稳定的时期，以验证结果稳健性。

**研究结果**

**1. 研究人群 (Study population)**
在NKBC登记的135,080名患者中，61,935名女性符合纳入标准。中位年龄65岁，90.2%接受内分泌治疗，56.9%为I期疾病，71.0%为淋巴结阴性，66.8%肿瘤≤2 cm。化疗使用更常见于年轻患者、高肿瘤分期、淋巴结阳性和高组织学分级患者。BCBaSe 3.0子队列包含38,371名患者，其中42.0%接受高中教育（≤3年），Stockholm-Gotland区域34.5%的患者处于最高可支配收入五分位。

**2. 化疗使用的区域差异 (Regional variation in chemotherapy use)**
总体化疗使用率为28.0%（17,359例），区域间差异显著（范围23.0–34.7%）。Stockholm-Gotland区域化疗使用率最高，包括新辅助治疗和辅助治疗，且在<65岁和≥65岁年龄组中均最高。调整基线特征后，North、Stockholm-Gotland和Southeast区域患者接受化疗的可能性比Mid-Sweden区域高41%、64%和42%，而West区域可能性较低。区域差异在辅助治疗中更为突出，额外调整社会经济因素后结果不变。

**3. 全因死亡率的区域差异 (Regional variation in all-cause mortality)**
中位随访7.24年，10年全因死亡累积风险在区域间范围为18.2%（Stockholm-Gotland）至23.2%（West）。在<65岁患者中，区域差异较小（9.6%–11.5%），调整基线特征和治疗因素后差异消失，表明基线特征驱动了区域预后差异。在≥65岁患者中，区域差异持续存在：调整基线特征后，10年累积风险范围为27.1%–33.0%；进一步调整治疗因素后，范围缩小至27.5%–32.8%，但Stockholm-Gotland区域仍最低（27.5%），North区域最高（32.8%），提示治疗差异对老年患者预后有贡献。

**4. 调整社会经济因素后的全因死亡率区域差异 (Regional variation in all-cause mortality after adjustment for socioeconomic factors)**
在BCBaSe 3.0子队列中，额外调整教育水平和可支配收入后，化疗使用和全因死亡率的区域差异未受显著影响，表明社会经济因素不是主要混杂因素。

**5. 敏感性分析 (Sensitivity analysis)**
排除缺失数据后，结果一致。限制在2011–2022年（登记覆盖稳定期）的敏感性分析确认了主要结论的稳健性。

**讨论与结论总结**

讨论部分指出，尽管瑞典有统一的国家指南，HR⁺/HER2^?早期乳腺癌化疗使用存在显著区域差异，尤其在辅助治疗中，可能反映临床决策差异。对于<65岁患者，区域差异未转化为生存差异，基线特征起主要作用；而对于≥65岁患者，化疗使用最高的区域（Stockholm-Gotland）死亡率最低，且即使调整社会经济因素后差异仍存在，提示部分区域存在治疗不足。其他未测量因素（如合并症负担、非乳腺癌相关死亡、区域卫生系统特征）也可能贡献于残余差异。研究结论强调：瑞典各医疗区域在<65岁HR⁺/HER2^?早期乳腺癌患者中，化疗使用差异不影响死亡率；但在≥65岁患者中，区域预后差异部分反映了局部化疗使用差异和某些区域的治疗不足，需继续努力协调治疗实践，确保化疗的合理和公平使用。