组蛋白乳酰化在动脉粥样硬化中编码先天免疫记忆：一种关于表观遗传标记用于残留炎症风险的假说

《Clinical Epigenetics》：Histone lactylation encodes innate immune memory in atherosclerosis: a hypothesis of epigenetic bookmarking for residual inflammatory risk

　　

摘要

组蛋白乳酰化，尤其是H3K18乳酰化（H3K18la），是一种由乳酸衍生的表观遗传修饰，它将代谢重编程与持续的染色质状态联系起来。在此，我们提出一种假设：乳酸-p300-H3K18la轴作为一种表观遗传记忆代码，能够将短暂的糖酵解信号转化为先天免疫细胞中持续的转录反应性——我们将这种机制称为“情境依赖性乳酰化记忆”。我们整合了三个领域的证据：训练过的免疫位点上乳酰化的持续性、近期BCG疫苗接种研究中所显示的训练后的免疫力对H3K18la的依赖性，以及动脉粥样硬化斑块中的缺氧、糖酵解微环境。我们认为，心血管风险因素会稳定HIF-1α，进而推动糖酵解重编程和持续的乳酸生成。由乳酸衍生的乳酰辅酶A则作为底物，通过p300/CBP在免疫基因调控元件上沉积H3K18la，从而形成一种有助于维持先天免疫过度反应性的染色质状态。这一级联反应为残余炎症风险提供了机制上的解释，也就是为何即便采取了最佳的降脂治疗，心血管疾病风险仍然存在。这一框架受到乳酰化情境依赖性双重性的限制，即细胞类型、赖氨酸位点以及代谢流方向共同决定了这种修饰是会引发促炎效应还是修复效应。我们提出了可验证的预测，为在人类冠心病中实证检验或推翻乳酸-乳酰化记忆假设提供了路线图。