ABHD10-ACSL4轴通过抑制铁死亡来促进胰腺导管腺癌的生长

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：The ABHD10-ACSL4 axis promotes pancreatic ductal adenocarcinoma growth via suppressing ferroptosis

　　

摘要

背景

胰腺导管腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，预后较差，可用的治疗手段也十分有限。铁死亡已被视为胰腺导管腺癌的一种潜在治疗靶点，但调控这一过程的上游机制至今仍不明确。本研究旨在寻找具有抗胰腺导管腺癌作用的化合物，确定其分子靶标，并阐明含α/β水解酶结构域的蛋白10（ABHD10）如何调控肿瘤生长。

方法

首先对能够抑制胰腺导管腺癌细胞增殖的化合物进行了高通量筛选，随后通过限制性蛋白水解-质谱分析技术来确定卤氟酮（HF）的分子靶标。通过表面等离子体共振、细胞热位移试验以及药物亲和力响应性靶标稳定性试验来验证靶标结合情况。在胰腺导管腺癌细胞系及异种移植小鼠模型中开展了功能获得与功能丧失研究。通过共免疫沉淀、酰基生物素交换反应、Click-iT标记技术、透射电子显微镜观察以及生化检测方法，分析了蛋白质相互作用、棕榈酰化作用以及与铁死亡相关的变化。统计分析则根据具体情况采用了学生t检验或单因素/双因素方差分析。

结果

卤氟酮在体外和体内环境中均能显著抑制胰腺导管腺癌的生长。ABHD10被确定为卤氟酮的直接结合靶标，在胰腺癌组织及细胞系中表达水平较高。功能研究表明，ABHD10会促进细胞增殖、存活以及肿瘤进展。从机制上来看，ABHD10会与长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）发生相互作用，使其在半胱氨酸157位点发生去棕榈酰化，从而抑制铁死亡。给予卤氟酮处理或敲低ABHD10的表达都会增加ACSL4的棕榈酰化程度，加剧脂质过氧化反应，打破氧化还原平衡，进而引发铁死亡相关变化。而敲低ACSL4则可以部分逆转这些效应。

结论

ABHD10–ACSL4通路通过抑制铁死亡来促进胰腺导管腺癌的生长。针对这一通路开展干预可能为治疗胰腺导管腺癌提供一种有效策略。