脑膜淋巴管通过Hex1Cer-NETs轴调控脊椎中性粒细胞，从而诱发自身免疫性神经炎症

《Journal of Neuroinflammation》：Meningeal lymphatics orchestrate vertebral neutrophils via a Hex1Cer-NETs axis to promote autoimmune neuroinflammation

　　

摘要

在部分多发性硬化症患者中，颅脑和脊柱的磁共振图像上可观察到脑膜强化现象，这一现象与疾病进一步恶化的风险增加相关。然而，其促使疾病进展的潜在机制至今仍不清晰。通过将临床MRI数据集与实验性自身免疫性脑脊髓炎模型进行交叉验证，我们发现了一种脑膜淋巴管-先天免疫轴，该轴能够引发局部信号级联反应，进而推动炎症性脱髓鞘病变的发展。研究显示，疾病早期阶段的特点是中性粒细胞通过特殊的骨通道从椎体骨髓中快速、选择性地涌入。关键的是，我们发现了糖鞘脂六己糖神经酰胺（Hex1Cer），它是在脑膜淋巴管清除髓鞘碎片后产生的，能够触发中性粒细胞外陷阱的形成。这些脑膜中性粒细胞外陷阱会利用SELPLG-SELL轴招募致病性淋巴细胞，使其渗入脊髓实质。针对Hex1Cer或中性粒细胞外陷阱形成途径的药物干预均能显著减少T细胞的浸润并降低临床病情严重程度。最后，我们证明，低剂量鞘内给药的方式使用Sivelestat来靶向这一脑膜微环境，其保护效果优于全身给药。我们的研究将脑膜淋巴管内皮细胞定义为神经炎症的活跃代谢调控者，并确定mLEC-髓鞘-Hex1Cer-中性粒细胞外陷阱形成轴作为阻断多发性硬化症发展的优先治疗靶点。