综述：神经调控肿瘤免疫：增强癌症免疫治疗的新兴机遇

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：Neural regulation of tumor immunity: emerging opportunities to enhance cancer immunotherapy

　　

神经系统是癌症免疫的关键调控因子，通过神经免疫相互作用影响肿瘤发展和治疗反应。外周和中枢回路传递神经信号，直接调控肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的募集、激活和效应功能。证据表明，交感神经、副交感神经、感觉神经元和胶质细胞通过神经递质和神经调节剂主动重塑免疫景观。中枢神经回路，如儿茶酚胺能和应激反应通路，进一步整合心理状态和自主神经输出，系统性重编程免疫。然而，这些多样化的神经信号如何与肿瘤和免疫细胞相互作用仍不明确。本综述综合了四个维度的最新进展：外周神经元和中枢神经回路在癌症免疫中的作用；胶质细胞对免疫抑制和肿瘤进展的贡献；肿瘤细胞对神经重塑的相互影响；以及通过免疫细胞表达的肾上腺素能、胆碱能和肽能受体实现的非神经元依赖性神经信号传导。研究人员强调，神经周围浸润、肿瘤神经支配异质性和受体亚型特异性信号是免疫逃逸和免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的关键因素。通过整合这些观点，本综述将神经系统确立为癌症免疫学中一个关键但尚未充分探索的维度，并提出基于上下文和受体特异性调控特定神经免疫通路可能增强免疫治疗。

神经免疫通信从稳态到疾病进展：神经系统和免疫系统通过双向网络维持宿主防御和组织稳态。在稳态下，副交感和交感通路协同调控免疫张力，例如肝脏-脑-肠迷走反射通过激活抗原提呈细胞上的毒蕈碱乙酰胆碱受体促进外周耐受，而脾脏中的迷走依赖性抗炎通路通过α7烟碱受体抑制巨噬细胞细胞因子产生。交感神经元释放去甲肾上腺素激活β-肾上腺素能受体（β-ARs）维持免疫平衡，但神经内分泌介质如血管活性肠肽（VIP）和P物质（SP）也影响免疫应答。当神经免疫反馈被破坏时，保护机制转为适应不良，导致慢性炎症和组织损伤，例如胆碱能抗炎通路受损促进牙周炎和急性肾损伤，而恢复迷走张力可减轻炎症。

肿瘤驱动的神经重塑塑造免疫抑制和癌症进展：肿瘤细胞主动重编程神经元和胶质回路以构建促肿瘤生态位。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，CD73介导的腺苷积累激活三叉神经A2AR，刺激降钙素基因相关肽（CGRP）释放并促进肿瘤生长。在营养剥夺下，OSCC细胞通过ROS-Jun依赖性NGF分泌增强CGRP释放，抑制mTOR–Raptor信号促进肿瘤细胞存活，而FDA批准的抗偏头痛药物（CGRP拮抗剂）可打破此循环。肿瘤细胞和免疫细胞重塑神经回路以增强免疫抑制：肿瘤表达的ITGA5结合纤维连接蛋白重编程施万细胞（SCs）分泌NGF，损害自然杀伤（NK）细胞毒性，阻断ITGA5可恢复PD-1免疫治疗反应。肿瘤来源的转化生长因子-β（TGF-β）激活SCs产生PGE，抑制T细胞增殖并诱导耗竭。肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）招募TRPV1⁺感觉神经元分泌IL-6和神经肽，促进髓源性抑制细胞（MDSC）分化和CD8⁺ T细胞耗竭。在胶质瘤中，肿瘤诱导的谷氨酸能过度兴奋和突触发生（由血小板反应蛋白-1介导）损害CD8⁺ T细胞功能，破坏此信号可增强免疫治疗。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，IL-6诱导SCs中的PVT1表达，促进犬尿氨酸介导的免疫抑制。然而，SP可通过保留感觉神经完整性并改变癌症相关成纤维细胞（CAFs）的血管生成信号，在脑转移倾向的乳腺癌中发挥免疫调节和抗转移作用。

外周和中枢回路中的神经元调控肿瘤免疫：感觉神经元通过分子程序和神经递质释放调控肿瘤免疫。在黑色素瘤中，感觉神经支配通过限制T细胞激活和三级淋巴结构形成抑制抗肿瘤免疫，而去神经支配恢复CD8⁺ T细胞依赖性肿瘤控制。在OSCC中，感觉神经元激活TGF-β–SMAD2信号并上调PD-L1表达，手术去神经支配可增强抗PD-1疗效。CGRP信号驱动细胞毒性CD8⁺ T细胞耗竭，阻断CGRP受体（RAMP1）恢复T细胞功能。TRPV1⁺感觉神经元通过化学遗传学刺激促进免疫抑制性髓系表型，而选择性激活（如olvanil）则增强CD8⁺ T细胞活性并抑制乳腺癌转移，显示出双向作用。神经递质如5-羟色胺（5-HT）通过PI3K-Akt-mTOR通路增强肿瘤细胞糖酵解，中和5-HT信号改善PD-1阻断疗效。NGF驱动的CGRP⁺伤害感受器形成CGRP–RAMP1环促进胃癌生长和转移。在食管鳞状细胞癌中，CGRP诱导免疫抑制性RAMP1⁺ B细胞，抑制其信号恢复PD-1阻断反应。在PDAC中，伤害感受器通过CGRP和NGF信号下调IL-15，减少NK细胞募集，高伤害感受神经支配与较差生存相关。交感神经系统（SNS）通过β-AR信号调控肿瘤生长、代谢和转移。在乳腺癌中，β2-AR激活稳定己糖激酶-2（HK2）促进糖酵解，而普萘洛尔降低HK2水平。慢性SNS激活通过VEGFC释放和COX-2依赖性巨噬细胞信号促进淋巴转移。在结直肠癌（CRC）中，去甲肾上腺素触发CAFs分泌NGF，增强交感神经支配并通过YAP激活加速进展。SNS信号也调控肿瘤免疫和治疗效果：β-AR阻断增强PD-1阻断疗效，在转移性黑色素瘤中普萘洛尔联合帕博利珠单抗实现78%客观缓解率。β2-AR信号通过Gαs–PKA轴抑制CD8⁺ T细胞功能，慢性β-AR刺激加速耗竭，β-阻滞剂恢复T细胞功能。SNS信号还通过β1-AR促进FOXP3⁺CXCR3⁺黏膜相关恒定T细胞的免疫抑制功能，慢性应激通过β2-AR依赖性M2巨噬细胞极化促进乳腺癌进展。然而，交感信号具有情境依赖性抗肿瘤作用：在PDAC中，交感神经切除加速肿瘤生长，而在CRC中，去甲肾上腺素–α2-AR信号诱导趋化因子表达招募CD8⁺ T细胞，α2-AR激活增强抗原呈递。副交感神经通过迷走神经调控肿瘤免疫：膈下迷走神经切断术通过破坏迷走抗炎信号和增加TNFα加速胰腺肿瘤进展，而电针ST36通过激活迷走神经增强CD8⁺ T细胞和NK细胞活性。毒蕈碱受体激活抑制胰腺肿瘤发生，而乙酰胆碱通过PI3K–AKT信号增强甲状腺癌干细胞自我更新和PD-L1表达。在CRC中，毒蕈碱受体-3（M3R）信号支持肿瘤生长。中枢神经回路通过自主神经输出和神经内分泌反应调控肿瘤免疫：延髓腹外侧儿茶酚胺能神经元激活促进肿瘤生长，其消融抑制肿瘤进展。下丘脑催产素神经元通过调节外周交感活性抑制CRC进展。在肺癌中，肿瘤进展激活脑干核团。在三阴性乳腺癌中，抑郁诱导的HPA轴激活增加糖皮质激素，损害PD-L1阻断疗效。多巴胺通过DRD5和DRD3受体促进CD8⁺ T细胞分化和抗肿瘤免疫，多巴胺处理增强CAR-T细胞疗效。脑恶性肿瘤中的神经-肿瘤通信：胶质母细胞瘤整合入局部和长程神经回路，谷氨酸能和胆碱能信号通过CHRM3驱动钙震荡和转录重编程。神经元活动通过BDNF–TrkB–CaMKII信号促进胶质瘤增殖，而血小板反应蛋白-1增强神经元-肿瘤相互作用。神经元CaMKK2活性维持免疫抑制TME，导致ICI耐药。H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤中，GABA能神经元通过去极化GABA_A受体信号促进肿瘤生长。边界条件塑造情境依赖性神经免疫调控：神经结构、解剖部位和肿瘤类型、受体细胞配对、TME预先存在的免疫状态以及信号动力学（急性vs慢性、局部vs全身）共同决定神经免疫信号的功能结果。

胶质细胞控制免疫逃逸和TME可塑性：在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）通过JAK2–STAT1信号驱动PD-L1表达，促进神经周围浸润和NK细胞毒性抵抗。在胰腺肿瘤发生中，SCs经历重编程刺激交感神经发芽。SCs通过上调GDNF促进神经重塑，而SCs特异性Gdnf缺失逆转此过程。在黑色素瘤中，瘤周SCs采用抗炎表型，产生脂质介质如PGE2通过EP4信号抑制T细胞激活。在肺癌中，SCs通过分泌CCL2、CXCL5和CXCL8促进巨噬细胞M2极化。在PDAC中，SCs通过midkine和IL-1α信号诱导肿瘤细胞向基底样状态转变并改变CAFs亚型，组织驻留SCs定位于血管周围生态位促进血管生成和免疫逃逸。

非神经元依赖性神经信号传导：肿瘤微环境中的非神经元神经递质-受体回路：在PDAC中，升高的VIP水平通过激活T细胞上的VIP受体抑制抗肿瘤免疫，阻断VIP受体信号增强T细胞浸润并与PD-1阻断协同。活化的B细胞释放GABA，驱动单核细胞分化为IL-10产生巨噬细胞，抑制CD8⁺ T细胞。5-HT（主要由血小板产生）通过血清素化增强PD-L1表达并限制CD8⁺ T细胞浸润。非神经元神经模拟和伪神经程序：肿瘤细胞上调NAT8L及其代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA），通过乙酰化核纤层蛋白A扰乱免疫突触形成，导致抗HER2和抗PD-L1治疗耐药。在PDAC中，GABA受体π亚基（GABRP）通过非神经递质机制与KCNN4相互作用增强Ca²⁺内流，激活NF-κB信号并上调CXCL5和CCL20以招募巨噬细胞。

受体依赖性、配体依赖性和时间依赖性控制：受体亚型决定信号输出：β1-AR和β2-AR驱动CD8⁺ T细胞耗竭，而α2-AR激活诱导免疫介导的肿瘤排斥。CGRP–RAMP1信号在黑色素瘤中促进T细胞耗竭，在食管癌中通过RAMP1⁺ B细胞抑制CD8⁺ T细胞。配体可用性决定信号强度：去甲肾上腺素通过β2-AR抑制CD8⁺ T细胞细胞因子产生，5-HT通过PI3K-Akt-mTOR促进糖酵解，VIP受体阻断增强T细胞激活。时间动力学决定免疫反应阶段：急性β-肾上腺素能阻断增强CD8⁺ T细胞启动，慢性应激则促进代谢功能障碍和耗竭表型，重复激活TRPV1⁺感觉神经元促进肿瘤生长。

解码神经免疫串扰的挑战：空间异质性：神经输入在肿瘤核心和三级淋巴结构中的作用不同，需整合空间转录组学、连接组学和区域特异性去神经支配。受体特异性信号：需要建立受体-细胞-功能图谱，整合单细胞多组学和空间蛋白质组学。中枢-外周整合：中枢神经系统通过自主输出影响外周免疫，需结合光遗传学、化学遗传学和体内成像。治疗转化：β-肾上腺素能阻断是最具临床可行性的切入点，但存在情境依赖性；神经调控策略如迷走神经刺激和电针面临未解决的参数优化问题。全身性脱靶效应显著，需通过生物标志物（如神经受体表达、神经支配密度、循环神经内分泌介质）进行患者分层。

结论与展望：神经系统是肿瘤-免疫串扰的关键组成部分。神经元和胶质细胞通过神经递质、神经肽和神经营养因子动态调控免疫监视、炎症张力和基质组织。肿瘤细胞重编程神经和胶质状态，形成相互的神经-肿瘤回路增强免疫抑制。关键挑战包括情境依赖性、中枢-外周整合以及治疗转化中的脱靶效应。未来需从广泛神经调控转向精准策略，根据肿瘤类型、神经亚型、受体表达和TME空间组织选择性抑制免疫抑制性神经信号或增强免疫刺激性回路，以扩大ICI治疗窗口并支持持久抗肿瘤免疫。