跨性状遗传分析揭示了原发性醛固酮增多症与血压之间的共享多基因结构与肾上腺细胞状态之间的关系

《Journal of Translational Medicine》：Cross-trait genetic analysis maps shared polygenic architecture between primary aldosteronism and blood pressure to adrenal cell states

　　

摘要

背景

原发性醛固酮增多症是内分泌性高血压的重要病因，也会显著增加与血压相关的疾病风险。虽然醛固酮水平升高会直接导致血压上升，但该疾病的遗传易感性与血压相关的多基因结构在多大程度上存在重叠目前尚不清楚。本研究旨在明确原发性醛固酮增多症与血压特征之间的共同遗传结构，并将这些共同的遗传信号置于肾上腺组织的特定环境中加以分析。

方法

我们利用来自法国COMETE网络和美国百万退伍军人项目的两个独立原发性醛固酮增多症数据集，以及收缩压、舒张压和脉压的全基因组关联数据，分析了二者之间的遗传相关性。研究内容包括全基因组和区域遗传相关性分析、跨特征元分析以识别共同的遗传信号，还有多种基因优先级判定方法。同时通过功能注释、组织特异性表达分析，以及结合人类肾上腺组织的单细胞和空间转录组数据，来评估这些遗传信号的生物学背景。

结果

原发性醛固酮增多症与这三种血压特征均存在显著的阳性遗传相关性，有六个基因组区域显示出区域关联的证据。通过跨特征元分析和共定位分析，共发现了143个与原发性醛固酮增多症和血压都相关的独立共同信号，这些变异的注释表明它们在肾上腺、血管、心脏、脂肪组织和神经内分泌组织中具有调控功能。基于基因的分析则确定了43个候选基因，这些基因得到了多种分析方法的共同支持，其涉及的通路包括血管重塑、细胞外基质构建、离子转运以及内分泌调节。将上述结果与肾上腺的单细胞和空间转录组数据相结合后发现，这些被重点关注的基因会在肾上腺的特定细胞区域表达，其中包括能产生醛固酮的细胞群。在这些候选基因中，SLC24A3在能产生醛固酮的腺瘤细胞中表达较为丰富，且其表达存在空间差异，这与类固醇生成相关的转录程序和应激适应性转录程序有关。这些发现表明，共同的遗传信号具有肾上腺细胞状态的特异性，同时也否定了单纯从通用背景角度解释血压相关遗传因素的观点，不过目前尚未确定单个基因的具体因果关系。

结论

原发性醛固酮增多症与血压共享一种多基因结构，这种结构与肾上腺内分泌细胞的状态以及肾上腺内部微环境中的血管调控机制密切相关。这些发现将遗传性的血压相关变异与肾上腺组织的生物学特性联系起来，明确了共同的遗传信号、重点关注的基因以及特定的细胞状态，这些信息有望为未来研究原发性醛固酮增多症的风险分层、内分泌性高血压的筛查以及心血管疾病的预防提供参考。