《Acta Physiologica》：The Neurovascular Niche: A Gathering Venue for Neuroinflammation and Remyelination in Multiple Sclerosis
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在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，组织微环境持续受到监测和调节，以确保神经元及其网络的功能不受阻碍。这是神经血管生态位（neurovascular niche, NVN）的关键功能，它是神经组织细胞与血管细胞及内容物之
在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，组织微环境持续受到监测和调节，以确保神经元及其网络的功能不受阻碍。这是神经血管生态位（neurovascular niche, NVN）的关键功能，它是神经组织细胞与血管细胞及内容物之间的界面。该功能由血脑屏障（Blood–Brain Barrier, BBB）实现，BBB是由内皮细胞、血管周围细胞、细胞外基质和星形胶质细胞形成的结构，并表现为CNS免受血液来源细胞限制性监视。多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种毁灭性的退行性疾病，其中包裹神经元轴突的髓鞘被破坏，随时间推移导致神经症状。MS具有强烈的免疫组分，当前大多数疾病修饰疗法均针对该组分。然而，旨在增强和恢复CNS内源性再髓鞘化潜力（由丰富的少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells, OPCs）驱动）的再生干预迄今尚未成功开发。在此，研究人员将综述NVN结构的关键信息，并总结炎症在MS发生和进展中作用的证据，重点关注OPCs的主动反应。研究人员还将介绍关于NVN中较少被研究的细胞成分（如周细胞和血小板）在调节OPCs中作用的最新实验证据。最后，研究人员将讨论MS当前和未来的治疗方法。
1 引言
1.1 多发性硬化症中的再髓鞘化失败：机制及治疗挑战，聚焦少突胶质前体细胞
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是年轻人中最常见的神经系统疾病，是一种中枢神经系统（central nervous system, CNS）的自身免疫介导脱髓鞘疾病，全球约影响280万患者。MS的病因及其患者间差异的原因仍不明确。当前针对预防或抑制疾病自身免疫方面的治疗取得了显著临床成功，但在进展型MS中效果有限，并伴有副作用（如脑出血），且未能促进丢失髓鞘的再生。在健康大脑中，再髓鞘化代表对髓鞘损伤的再生反应，其过程强健高效。该过程由CNS驻留的少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）促进，这些细胞广泛分布于白质和灰质。在应对脱髓鞘时，OPCs被激活、增殖并募集至损伤部位，在此分化为再髓鞘化的少突胶质细胞。此外，位于侧脑室壁附近的室管膜下区（subependymal zone niche, SEZ）内的神经干细胞/祖细胞（neural stem/progenitor cells, NSPCs）作为替代来源，在髓鞘损伤后产生新少突胶质细胞，尤其在胼胝体（corpus callosum, CC）中。然而，与CC驻留OPCs不同，SEZ来源的NSPCs未能产生能正确髓鞘化的少突胶质细胞。值得注意的是，在MS中再髓鞘化失败，尤其随年龄增长而加剧。因此，识别并阐明控制OPC功能和再髓鞘化的细胞及分子线索与机制，以及理解其在MS中失败的原因，将是该研究领域的关键里程碑，对开发再生策略至关重要。
1.2 神经血管生态位：细胞和分子组分
成人CNS中的神经血管生态位（neurovascular niche, NVN）由多种细胞组成，包括构成血管结构者、位于血管周围实质内者以及血液中循环的细胞成分。血管成分包括内皮细胞、基底膜及相关的血管周围细胞（perivascular cells, PVCs）。PVCs包括壁细胞（血管壁的组成部分），如血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, vSMCs）和周细胞（pericytes, PCs），以及位于壁细胞层外、由内皮基底膜分隔的细胞，如血管周围成纤维细胞（perivascular fibroblasts, PVFs）。血管组成随管径变化：大血管具有明确的分层结构，毛细血管缺乏血管周围间隙，且PVCs的组成在大血管（动脉和静脉）、中血管（小动脉和小静脉）及小血管或毛细血管中有所不同。vSMCs和PVFs定位于动脉、小动脉、小静脉和静脉，而PCs局限于毛细血管或微血管。血管周围实质成分包括位于PVCs附近的CNS驻留细胞，如星形胶质细胞突起及其终足，它们参与形成血管周围胶质界膜，以及小胶质细胞。此外，已鉴定出血管与CNS祖细胞（主要是OPCs）之间的内在空间和功能相互作用，尤其在细胞迁移过程中。神经元也位于血管周围区域。最后，循环细胞是NVN的重要组成部分，包括红细胞、血小板、单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。总体而言，NVN作为一个特化的微环境，其中血管和循环成分的各种细胞与细胞外成分不仅彼此相互作用，还与周围的CNS驻留细胞相互作用。
1.3 神经血管生态位-神经炎症串扰：对MS中再髓鞘化的影响
血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）是CNS脉管系统的特征，由NVN内的相互作用形成，以控制循环与CNS之间的分子和细胞交换。BBB由内皮细胞、基底膜、血管周围细胞、胶质界膜和小胶质细胞组成。在MS中，BBB发生破坏，允许脑炎性T细胞、B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞浸润大脑和脊髓，同时伴有CNS驻留小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，导致脱髓鞘并最终导致轴突丢失。当前假设认为，在神经炎症期间，NVN的细胞结构受损，其改变的组织结构促进了疾病进展。NVN的组分是否调节对髓鞘损伤的神经炎症反应？它们是否有助于再髓鞘化及其在MS中的失败？证据表明它们确实如此。多项研究表明，NVN成分在再髓鞘化过程中对调节神经炎症和OPC功能起重要作用。例如，脱髓鞘后，巨噬细胞从血液中被募集到损伤部位，经历各种炎症阶段，促进髓鞘碎片清除并促进OPC分化以支持再髓鞘化。此外，其他循环因子如T细胞和血小板被募集到脱髓鞘区域，调节OPC分化并促进再髓鞘化。NVN对再髓鞘化的作用不仅限于血液成分；在应对髓鞘损伤时，血管周细胞增殖并分泌可溶性因子，支持再髓鞘过程中的OPC分化。因此，有证据表明NVN对再髓鞘化具有驱动作用。此外，各种研究表明，在MS中观察到的NVN成分改变可能导致神经炎症失调和再髓鞘化失败。例如，血管周围细胞和血小板在MS中表现出异常，影响其功能并可能因此阻碍其在再髓鞘化中的作用。此外，OPC功能不仅限于产生新的髓鞘化少突胶质细胞；这些细胞可能表现出活跃的免疫作用。总之，大量证据将NVN定位为关键CNS微环境，使血管、循环血液、免疫细胞与OPCs之间的串扰成为可能，这对神经炎症反应以及正确有效的再髓鞘化至关重要。
2 神经炎症微环境作为MS的病因
神经炎症与MS直接相关，并间接与其他脱髓鞘疾病如视神经脊髓炎相关。在MS中，神经炎症的特征是细胞因子、趋化因子和细胞内信号通路（如NF-κB）的失调，以及炎症小体的激活，这些协调了CNS内免疫细胞的募集和激活。驻留细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞，与浸润的外周免疫细胞一起，形成促进脱髓鞘并阻碍再髓鞘化的微环境，导致慢性胶质增生和进行性轴突变性。MS传统上被视为自身免疫性脱髓鞘疾病，但越来越多的证据迫使研究人员用具有神经退行性加自身免疫成分的复杂脱髓鞘疾病观点取代这一看法，部分原因是少突胶质细胞死亡和随后的髓鞘丢失的病因仍未知。最常见的临床形式是复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RR-MS），其中突然出现的残疾复发与可识别的炎症过程相关，随着时间的推移症状缓解，患者恢复至基线状态。但在不确定次数的复发后，由脱髓鞘引起的神经症状开始出现，导致累积性神经损伤。约50%的RR-MS病例（即使成功使用疾病修饰治疗）演变为继发性进展性神经退行性阶段（secondary progressive MS, SP-MS），其特征是神经退行性症状累积且无复发。约15%的MS患者在诊断后表现出进行性神经退行性变，无明显的炎症复发，这种现象常被称为“独立于复发活动的进展”，累积数据表明其由闷烧性炎症引起，可能由脱髓鞘或能量缺乏触发。这些病例在评估方面构成重大临床挑战，有时与灰质萎缩和弥漫性小胶质细胞激活相关，区别于局灶性神经炎症事件。在极少数病例中，仅出现一次与炎症相关的复发事件，随后数十年无新事件，进展非常缓慢，定义为临床孤立症状（clinically isolated symptom, CIS）或良性MS。因此，尽管仍未知疾病的初始原因，但炎症（可见或不可见）在MS进展和疾病阶段序列中发挥作用。值得注意的是，免疫系统对少突胶质细胞死亡和髓鞘碎片的反应至关重要。小胶质细胞和激活的星形胶质细胞释放的细胞因子（如IL1β、IL6、TNF、CCL2、GM-CSF）以及活性氧（reactive oxygen species, ROS）（通常由小胶质细胞/巨噬细胞产生）不仅持续损伤少突胶质细胞和脱髓鞘，还触发神经元损伤。兴奋性毒性、氧化应激和线粒体损伤是慢性闷烧性炎症和MS晚期导致轴突丢失、突触病变和最终神经元死亡的主要机制，而铁死亡则成为诱导神经元和少突胶质细胞死亡的常见机制。高通量研究正在揭示参与脱髓鞘的多种细胞类型的不同作用，包括炎症反应的保护效应，将其完全纳入脱髓鞘损伤的整体视角。例如，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）作为先天免疫细胞群体，不仅限制初始炎症反应，还释放神经保护和再髓鞘化信号如骨桥蛋白。因此，MDSCs是设计MS细胞治疗方法的有效靶点。
3 在CNS侧：OPC-免疫系统相互作用对MS中神经炎症和再髓鞘化至关重要
NVN构成免疫细胞与OPCs的关键聚集场所。在稳态条件下，它作为选择性门控，严格调节免疫细胞进入CNS。但在细胞应激或如MS等疾病条件下，其通透性增加。这种增加的通透性主要由BBB破坏以及内皮细胞上调VCAM-1、ICAM-1以及趋化吸引细胞因子和趋化因子（如CCL2和CXCL10）驱动，使白细胞黏附并增强跨内皮迁移。NVN也作为OPCs的迁移支架。发育过程中，OPCs沿血管迁移，到达最终目的地后脱离血管以定植CNS实质，这一过程在成体NSPC来源的OPCs中也有观察到。在白质损伤情况下，由于OPCs无法脱离血管，这种血管周围迁移变得异常，这些静止的OPCs导致BBB破坏，进一步加剧炎症反应。在脱髓鞘白质中，少突胶质细胞谱系细胞（包括OPCs和成熟少突胶质细胞）常与先天性和适应性免疫细胞紧密相邻。历史上，OPCs被视为神经炎症的被动参与者，因为其作用被免疫系统是CNS脱髓鞘和神经退行性变的主要驱动者这一事实所掩盖。促炎性淋巴细胞如Th1和Th17细胞不仅靶向成熟少突胶质细胞引起脱髓鞘，还损害OPC分化从而限制再髓鞘化。例如，从MS患者外周血单核细胞分离的淋巴细胞移植到溶磷脂驱动的脱髓鞘小鼠模型中会抑制再髓鞘化。类似地，在铜宗模型中，CD4+ Th17细胞破坏OPC增殖和分化。矛盾的是，免疫系统在髓鞘再生中也起关键保护作用。在溶磷脂诱导的脱髓鞘模型中，适应性免疫缺失（如Rag1基因敲除小鼠或T细胞耗竭模型）或使用氯膦酸盐脂质体耗竭巨噬细胞会显著损害髓鞘再生。这种再生效应主要归因于调节性T细胞和抗炎性巨噬细胞的促再生作用，它们通过直接细胞接触和/或分泌促再生因子（如CCN3或activin-A）增强OPC分化。然而，近年来OPCs仅作为免疫信号受体的局限观点已发生显著改变，这一祖细胞群体现被视为神经炎症环境的主动调节者。作为干细胞样细胞，OPCs充当炎症线索的传感器，在原发性和继发性脱髓鞘中迅速对损伤做出反应。这些反应包括形态学变化（如突起缩短和增厚，类似于小胶质细胞的激活）以及获得独特的转录组谱，其特征是与免疫相关的基因表达，称为疾病相关OPC（disease-associated OPC, DA-OPC）表型。在免疫介导的脱髓鞘小鼠模型（如实验性自身免疫性脑脊髓炎，experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）中，DA-OPCs早期出现在免疫浸润稀疏的区域以及靠近血管和免疫细胞的位置（尽管不一定直接接触），其数量随炎症高峰和疾病进展而增加。这表明DA-OPCs可能由渗透CNS实质的可溶性炎症细胞因子诱导。在MS患者iPSC来源的OPCs中也观察到类似的免疫基因特征，染色质可及性研究证实MS患者和EAE中的OPCs在炎症条件下已准备好快速激活免疫通路。DA-OPCs是否代表炎症反应的瞬时状态还是稳定群体，以及它们在再髓鞘化中的确切作用，仍不清楚。OPCs中抗原加工和呈递机制、免疫蛋白酶体组分、细胞因子和趋化因子以及吞噬机制的表达，使其成为潜在的免疫调节剂，有助于平衡神经炎症并恢复稳态。然而，这种作用似乎具有情境依赖性，在急性和慢性炎症中有所不同，可能对CNS健康既有保护作用也有损害作用。在炎症条件下，OPCs在mRNA和蛋白质水平上调细胞因子、趋化因子以及细胞外基质蛋白及其相关调节因子的表达，其中一些可能作为免疫细胞的化学吸引剂。此外，OPCs可表达基质金属蛋白酶9（MMP9），参与血脑屏障开放，从而进一步促进CNS免疫浸润。这些数据表明OPCs在炎症期间主动参与免疫细胞向CNS的募集，可能在感染期间有助于适当的病原体清除，具有保护作用。一旦感染清除，OPCs可能帮助解决炎症并恢复CNS稳态，如不同的OPC耗竭模型所示。在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的炎症中，OPC耗竭加剧了促炎细胞因子表达和小胶质细胞激活，导致神经元损伤增强，突显了OPCs在此情境下的保护作用。相反，在MS和慢性炎症中，OPC免疫调节可能有害。在EAE早期，OPCs可能通过表达免疫检查点分子（如程序性细胞死亡配体1，PD-L1）发挥保护作用，抑制T细胞激活并诱导耐受，限制T细胞介导的CNS损伤。然而，在EAE或MS中，OPCs长期暴露于促炎细胞因子，获得免疫或疾病样表型，其特征是表达抗原呈递分子和其他炎症线索，可能有助于激活免疫系统并传播炎症和髓鞘损伤。体外IFN-γ处理不仅抑制OPC分化，还驱动MHCII表达上调以及OPCs对髓鞘碎片的吞噬和呈递，激活共培养中的CD4+ T细胞，从而促进CD4+ T细胞促炎反应。同样，IFN-γ暴露也诱导MHC-I表达，使OPCs能够向CD8+ T细胞呈递抗原，后者分泌IFN-γ和TNF-α，进一步促进促炎环境。除了体外激活T细胞外，这些免疫相关基因的上调似乎也影响体内疾病进展。通过Pdgfrα启动子表达白喉毒素耗竭OPCs可降低EAE严重程度和髓鞘损伤，表明OPCs参与维持慢性炎症。虽然这一过程的机制尚待阐明，但已鉴定出几个关键分子机制。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是介导抗原摄取和内吞作用的受体，在OPC特异性LRP1敲除后，EAE和铜宗模型中的结局改善，而不影响体外OPC分化。Wnt信号在调节OPC增殖、分化和血管生成中至关重要，也参与此过程；CD4+ T细胞浸润CNS会过度激活OPC中的Wnt信号，通过增强免疫细胞募集加速EAE进展。基于上述，OPCs不再被视为免疫信号的被动接受者，而是神经炎症的主动参与者。证据表明，OPC免疫调节作用高度情境依赖：在急性损伤如LPS暴露中，OPCs可抑制炎症，保护CNS免受进一步损伤，但在慢性条件下如EAE中，则放大炎症反应，恶化疾病进展。尽管有这些见解，DA-OPCs在炎症和再髓鞘化中的贡献仍不清楚，OPC免疫调节和再生功能在MS中的平衡也未知。OPC免疫功能可能对其在炎症CNS中分化并再髓鞘化的能力至关重要，但长时间炎症期间这些免疫功能可能与OPC再生能力竞争。这种复杂性强调了组合治疗策略的必要性，同时利用OPC再生和免疫调节潜力，以保护轴突完整性并防止MS中不可逆的残疾。
4 血管周围区域：周细胞作为MS中再髓鞘化和神经炎症的调节者
周细胞（pericytes, PCs）是CNS中表达血小板衍生生长因子受体β（platelet derived growth factor receptor beta, PDGFRβ）的血管周围细胞（perivascular cells, PVCs）的一个亚群。如前所述，PVCs是一个庞大且异质的细胞群体，还包括血管平滑肌细胞（vSMCs）和血管周围成纤维细胞（perivascular fibroblasts, PVFs）。vSMCs和PVFs定位于动脉、小动脉、小静脉和静脉，而PCs局限于微血管（毛细血管）。值得注意的是，PVFs并非CNS内唯一表达PDGFRβ的成纤维细胞类型；位于脑膜（硬脑膜、蛛网膜和软脑膜）的成纤维细胞也表达该受体。有趣的是，存在从软脑膜到浸润实质血管的PVFs连续体，该群体包括软脑膜/实质PVFs，可能在神经炎症期间脱离血管穿透CNS基质。尽管对PVCs在CNS中的作用有一些了解，但仍不明确。当前对PCs及其在CNS中功能的理解有限。研究表明，PCs除了其他功能外，还能稳定BBB、调节内皮细胞功能和血管生成，并调节毛细血管血流。然而，PCs在血管功能之外的生理和病理生理作用鲜有探索。在过去十年中，累积证据表明PCs可能参与MS中的神经炎症、再髓鞘化及其失败。事实上，活跃的再髓鞘化MS病灶含有大量增殖的PDGFRβ+ PVCs，与非再髓鞘化的慢性病灶相比。先前研究探讨了PCs在MS中的作用，特别是其对再髓鞘化和神经炎症的贡献。在一项研究中，作者发现脱髓鞘后早期，表达PDGFRβ的PCs在分化的OPCs附近增殖。在诱导PCs数量减少的动物模型脱髓鞘损伤后，作者报告了OPC分化的显著延迟。进一步实验揭示，PCs通过分泌Laminin α2链（Lama2）调节再生生态位，促进少突胶质细胞分化。此外，另一项研究表明，PCs来源的可溶性因子在体外促进海马来源的成体NSPCs的少突胶质细胞命运选择及分化。PCs对髓鞘修复的贡献不仅限于直接调节OPC功能，还可间接实现。研究表明，PCs中的生长激素受体通路足以调节血管生成，间接促进OPC分化和髓鞘形成。除再髓鞘化外，PCs也参与MS中的神经炎症。事实上，有证据表明PC-免疫细胞相互作用对MS中BBB通透性和CNS炎症至关重要。在PC缺陷动物模型中诱导EAE时，作者观察到脑浸润免疫细胞数量增加以及疾病严重程度增加。有趣的是，在PC缺陷小鼠中给予抗VCAM-1和抗ICAM-1抗体后，观察到白细胞浸润和EAE症状减少，这表明PCs的存在可防止内皮获得促炎表型，从而保护CNS免受EAE中加重的神经炎症反应。后续研究强化了PCs控制MS中血管免疫稳态的概念。该研究证明，在EAE期间，PCs伸长以努力恢复毛细血管覆盖和BBB稳定性。然而，当暴露于硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycans, CSPGs）（一种在MS病灶中发现的细胞外基质分子）时，PCs获得“炎症”表型，促进EAE期间巨噬细胞迁移和CNS浸润。因此，PCs异常可能导致CNS血管变化，从而促进MS中的神经炎症。此外，另一项研究探索了PCs向T细胞呈递抗原并调节其功能的能力。作者在体外证明，PCs呈递抗原并诱导T细胞激活及增殖。然而，这种PC-T细胞相互作用对EAE/MS病理生理学的贡献仍不清楚。总之，PCs的作用超越血管功能，这些细胞影响MS中的再髓鞘化和神经炎症。PCs在MS中发挥作用的分子机制仍部分未知，其他PVCs亚群（如vSMCs或PVFs）对MS病理生理学的贡献也未明确。
5 血液成分：循环血小板作为MS中神经炎症、神经退行性变和CNS修复的重要驱动者
血小板（或称血栓细胞）是来自骨髓巨核细胞脱落的无核细胞碎片，每天以极高数量进入循环，在循环中保持5至9天（小鼠和人类分别），在脾脏和肝脏中清除“老”血小板。其主要功能是检测血管损伤区域，在此情况下被激活并启动血栓形成。为执行此功能，它们持续巡逻血管壁，因此是NVN中的潜在关键参与者。血小板检测血管损伤区域以及病原体入侵和癌症，是通过暴露于基底层（由层粘连蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白组成的细胞外基质结构）以及与内皮细胞和白细胞的相互作用介导的。随后的血小板激活伴随着形态学变化、表面受体表达以及存储在颗粒和细胞质中的多种因子的释放。累积实验证据表明，除了协调血栓形成，血小板还复杂地参与调节炎症反应，因此在组织退化和再生过程中具有关键作用。这导致近期对血小板作为神经炎症和神经再生潜在介导者的研究激增，已证明血小板因子或直接脑室内注射血小板可影响神经系统修复。同时，利用转录组学和蛋白质组学分析衰老的研究，鉴定出血小板因子-4（Platelet Factor-4）作为海马生态位中神经发生的强效调节剂和脑恢复因子。尽管有这些有趣观察，但血小板在神经病理学和神经修复中的确切作用仍不清楚。在生理和病理条件下，血小板在CNS实质中出现的频率如何？当出现时其作用是什么？先前实验工作表明，在响应近端胼胝体损伤时，血小板在SEZ血管内选择性聚集。聚集的原因尚未确定，但与该生态位血管的慢血流和高渗漏水平相关。该报告也未研究聚集的结果，尽管其与生态位中细胞凋亡水平降低相关。值得注意的是，血小板和血小板衍生分子在再髓鞘化过程中对OPC功能的作用已被探索。通过使用化学消融策略减少小鼠循环血小板数量，研究人员证明血小板是脊髓有效再髓鞘化所必需的。该研究揭示了一种双模式作用：短暂暴露于血小板支持OPC分化，而持续暴露则抑制此效应。一致地，该研究还观察到脱髓鞘区域血小板密度增加也损害再髓鞘化。这些结果结合体外实验，强烈表明血小板能以剂量和时间依赖性方式直接影响CNS干细胞和祖细胞，这一观察类似于神经炎症过程。使用不同方法，近期实验工作表明，将未激活血小板直接注射到小鼠脑实质中诱导表达Sox2的有丝分裂NSPCs出现，且血小板在SEZ中的外渗导致OPCs数量增加。在MS患者病灶区域中血小板的存在已有记录，且血小板被证明能浸润脑实质并与阿尔茨海默病小鼠模型中的星形胶质细胞相互作用，以及限制淀粉样蛋白相关病理。因此，现有证据强烈表明血小板在NVN和实质内的作用，尽管潜在机制和关键调节因素（组织浸润、血小板密度、活性持续时间）仍需进一步研究。
6 MS疗法
数十年来，已开发了许多针对MS治疗的医学方法（另有许多正在开发中），其中许多靶向NVN的组分。首个专门批准用于MS治疗的药物是1993年的皮下注射干扰素-β-1b（IFN-β-1b），作为RR-MS的修饰剂。三十年后，已有超过20种疾病修饰疗法获批用于MS，特别是RR-MS形式，包括注射、口服和静脉注射免疫调节剂，如ocrelizumab、natalizumab、fenebrutinib、cladribine、ofatumumab、alemtuzumab、dimethyl fumarate和teriflunomide。这些药物有助于控制复发并减缓疾病进展，但未能限制神经退行性变，尤其在进展型形式中，这些形式的治疗选择非常有限。这种失败的一个主要原因，即使是针对最先进的候选药物如fenebrutinib（Bruton酪氨酸激酶抑制剂）或有前景的抗组胺药clemastine，是它们不能增强OPCs向成熟髓鞘化细胞的分化，这是MS病理生物学机制中的关键阻断步骤。鉴于最有效的药物是静脉注射且具有高风险副作用（如脑出血）的免疫调节剂，优先开发靶向OPC分化和再髓鞘化能力的策略至关重要，因为这将提供神经保护和功能恢复。重要的是，即使部分替代丢失的髓鞘也能提供非常有效的神经保护。再髓鞘化合物临床试验缺乏成功的一个主要原因是存在相对较差的临床前研究。这源于对OPC异质性（由实验动物物种的个体发生和系统发育、性别、年龄和整体健康状况决定）的广泛研究不足。另一个重要原因是缺乏使用成人人类OPCs的强有力临床前研究，而是依赖啮齿动物或人类细胞系OPCs，这些与患者OPCs差异显著。近期使用小分子和适体刺激再髓鞘化的研究带来了新的希望。在这两种化合物案例中，药物似乎同时起再髓鞘化和抗炎作用，与强调炎症和再髓鞘化在MS中相互作用的近期证据一致。它们还利用了这些分子相较于单克隆抗体减少的免疫学并发症优势。
7 结论
MS是一种进行性且致残的疾病，人们对开发有效治疗寄予厚望，主要因为它涉及一个在人类大脑中强健的再生过程随年龄增长而逐渐脱轨。疾病的炎症方面（负责髓鞘丢失）已得到广泛研究并阐明，因此导致了现有干预措施，这些措施在减缓疾病进展和阻止进一步复发方面取得了显著成功。然而，导致OPCs再髓鞘化能力失败的机制仍未明确。在此，研究人员总结了关于NVN在健康和病理CNS中关键作用的日益增多的证据。得益于高通量方法的快速发展，OPCs的异质性得到深入研究，并揭示了其新功能，如主动修改神经炎症的能力。引人注目的是，近期证据显示OPCs具有初级纤毛，即已知促进神经干细胞关键信号传导的细胞成分，并表现出有助于轴突修剪和重塑的吞噬行为。除OPCs方面外，空间转录组学以及多组学技术的发展开始将基因表达与解剖分析结合起来，这对进一步研究NVN在MS中的作用和反应特别有价值，因为NVN是一个结构复杂多样的结构。RNAseq方法的广泛应用还鉴定了不同细胞类型（包括OPCs，以及更近期的少突胶质细胞）的异质性。现在发现少突胶质细胞亚群对疾病反应不同，这些观察很可能为旨在开发治疗的临床前和临床工作提供信息。少突胶质细胞存在于NVN内或非常接近的位置，这必然导致需要研究特定少突胶质细胞亚型是否对NVN的病理变化以不同方式反应。此外，根据解剖位置（例如白质或灰质）OPCs和少突胶质细胞在性质/行为上存在差异，这也提出了NVN根据其CNS位置是否存在差异的问题。最后，鉴定形成并在NVN内活跃的所有细胞参与者，结合来自实验模型和患者的持续多组学数据生成，可能有助于对MS患者进行分层，旨在开发更个性化的干预措施。
