托沃拉非尼溶剂合物：结构、稳定性与结晶行为洞察

《Journal of Molecular Structure》：Tovorafenib Solvates: Insights into Structure, Stability, and Crystallization Behavior

　　

固态筛选揭示了18种新型溶剂合物、一种无水形式及一种无定形相。该研究首次提供了托沃拉非尼及其晶体形式的 structural insights。托沃拉非尼依据晶体堆积环境采取不同构象。溶剂合物可依据其稳定性与转化行为划分为四类。托沃拉非尼溶剂合物为纯化提供了机会。

研究背景方面，托沃拉非尼（TOVO）是一种口服高选择性II型泛RAF（Rapidly Accelerated Fibrosarcoma）激酶抑制剂，2024年获美国FDA批准用于携带BRAF改变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）。此前文献仅报道其存在无定形相与一种结晶无水形式（Form I），固态形式图谱不完整。在活性药物成分（API）开发中，早期全面的固态形式筛选可识别最适合进一步开发的晶型或无定形相，降低后期风险；溶剂合物作为溶剂分子进入晶格的固相，其稳定性与相变行为直接影响溶解度、溶出、稳定性与生物利用度，因此系统研究TOVO的溶剂合物形成规律具有重要价值。研究人员针对TOVO开展了全面的固态形式筛选，结合多种结晶与表征手段，鉴定出共20种固态形式（1种无水Form I、无定形相、18种溶剂合物），并依据稳定性与脱溶剂路径分为四组，明确其结构、构象、热行为与储存稳定性，相关成果发表于《Journal of Molecular Structure》。

关键技术方法上，研究人员以Selvita提供的TOVO Form I为起始物料，采用五种结晶策略：溶剂挥发、冷却结晶、浆料介导转化、研磨及反溶剂结晶；表征依托粉末X射线衍射（PXRD）、变温PXRD、单晶X射线衍射（SCXRD）、热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、热台显微镜（HSM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、卡尔费休滴定（Karl Fischer titration）及基于DASH的模拟退火与CASTEP周期密度泛函理论精修，对晶态形式进行物相鉴别、结构解析与脱溶剂机理追踪。

研究结果部分，3.1节Form I与无定形TOVO中，DSC显示Form I熔点205.4℃、熔融焓51.3 kJ mol^?1，过冷熔体在室温数周不析晶，玻璃化转变温度（T_g）86℃，熔体最大晶体生长速率0.5 μm s^?1（160–170℃）。3.2节强调溶剂合物的固态筛选中，32种溶剂溶解度评估后，经五类实验共得18种溶剂合物，涉及11种溶剂（MiBK、ACN、AcO、THF、PYR、1,4-DX、PrOH、DMSO、DMAc、EtOAc、NMP），部分溶剂生成多晶型溶剂合物及水-有机异溶剂合物。3.3节溶剂合物表征与稳定性研究下，3.1.1分类将溶剂合物分为Group 1（S_AcO、S_ACN、S_MiBK，脱离母液30分钟内转Form I）、Group 2（S_1,4-DX、S_THF、S_PYR，等结构稳定些）、Group 3（同溶剂A/B多型，含PrOH、DMAc、NMP、EtOAc、DMSO体系）、Group 4（含水分子异溶剂合物S_DMAc?H2O、S_DMSO?H2O）；3.1.2加热转化路径表明Group 1在35–45℃即脱溶剂伪晶保留针状形貌，Group 2在117–132℃不一致熔融前脱溶剂，Group 3/4经中间相（如S_1-PrOH-A→Form I，S_NMP-C→S_NMP-B→Form I，S_DMAc-H2O→S_DMAc→Form I，S_DMSO-H2O→S_DMSO-B→Form I）；同节储存稳定性显示Group 1常温30分钟全转Form I，Group 2中S_1,4-DX常温3月稳定而PYR/THF逐步转无水，Group 3的A型常温转B型、B型可稳数月，高湿（100% RH）加速脱溶剂，应力条件（40℃/75% RH）两周内全转Form I。3.4节晶体结构中，Form I空间群P2₁2₁2₁，S_1-PrOH-A（P2₁，1:1）、S_DMAc（P2₁，双独立分子）、S_NMP-C（C2，TOVO:3NMP）、S_DMSO-H2O（P2₁2₁2₁，1:1:1）获SCXRD解析；3.4.1分子几何用τ₁–τ₄扭转角描述柔性连接段构象，τ₃恒近180°，其余依堆积而异；3.4.2超分子结构表明Form I靠N7–H?O9、N19–H?N16及氨基R₂²(10)环构筑(001)层，溶剂合物中质子供体/受体被溶剂或水替代形成链或层。

讨论与结论翻译总结：研究人员指出TOVO表现出显著的溶剂合物形成倾向，18种溶剂合物揭示其复杂固态图景；溶剂官能团特征与等结构性分组相关（Group 1单氢键受体酮/腈，Group 2杂环单/双受体无供体，Group 3/4多官能团醇/酰胺/酯/亚砜）。不稳定Group 1溶剂合物虽难处理但可借快速脱溶剂用于纯化；Group 2中1,4-DX因双杂原子最稳；Group 3同溶剂A→B中间相及Group 4水合异溶剂合物脱水路径为结晶工艺提供中间体识别依据。研究首次给出TOVO原子级结构模型与构象-堆积关联，证明分子构象随晶格环境可调，确立溶剂合物稳定性分级与温湿转化边界，对TOVO后续晶型选择、纯化路线与制剂固态控制具有直接支撑意义。