靶向PRMT5可缓解糖尿病心肌病：其机制涉及Ndufs2 R118二甲基化对复合体I的保护作用，以及血清PRMT5作为生物标志物

《Molecular Medicine》：Targeting PRMT5 alleviates diabetic cardiomyopathy: mechanisms involve Ndufs2 R118 dimethylation-mediated complex I protection and serum PRMT5 as a biomarker

　　

摘要

背景

糖尿病性心肌病（DCM）是一种由心肌ATP耗竭导致的进行性心脏功能障碍疾病，线粒体电子传递链（ETC）复合体I的功能障碍是其关键诱因。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）可维持心脏的稳态，但其在DCM中的作用以及与复合体I的关联至今仍不明确。本研究旨在探讨PRMT5在DCM中的功能、关键底物及作用机制，并评估血清PRMT5作为DCM潜在生物标志物的价值。

方法

通过PRMT5的过表达和基因敲除实验来研究其在DCM中的作用。利用IP-MS蛋白质组学技术和翻译后修饰分析方法，确定PRMT5的底物及其修饰位点。同时采用ELISA检测法测定DCM患者血清中的PRMT5、乳酸浓度以及乳酸/丙酮酸（L/P）比值，并分析血清PRMT5水平与患者再次住院风险之间的关联。

结果

PRMT5过表达可抑制DCM的发病进程，而其基因敲除或功能抑制则会加速疾病进展。PRMT5通过在对Ndufs2的R118位点进行对称二甲基化反应，防止该蛋白被泛素化并进入蛋白酶体降解，从而维持线粒体复合体I的功能。DCM患者的血清PRMT5水平显著降低，这一数值与血清乳酸浓度及L/P比值呈正相关，同时也与更高的再次住院风险相关。

结论

我们的研究揭示了一种新的PRMT5/Ndufs2调控轴，即精氨酸甲基化可通过甲基化与泛素化的相互作用来维持复合体I的生物能量生成能力。PRMT5有望成为DCM的治疗靶点和生物标志物，未来若能进一步得到临床验证，将有助于构建针对DCM的创新诊断和治疗体系。

图形摘要

背景

糖尿病性心肌病（DCM）是一种由心肌ATP耗竭导致的进行性心脏功能障碍疾病，线粒体电子传递链（ETC）复合体I的功能障碍是其关键诱因。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）可维持心脏的稳态，但其在DCM中的作用以及与复合体I的关联至今仍不明确。本研究旨在探讨PRMT5在DCM中的功能、关键底物及作用机制，并评估血清PRMT5作为DCM潜在生物标志物的价值。

方法

通过PRMT5的过表达和基因敲除实验来研究其在DCM中的作用。利用IP-MS蛋白质组学技术和翻译后修饰分析方法，确定PRMT5的底物及其修饰位点。同时采用ELISA检测法测定DCM患者血清中的PRMT5、乳酸浓度以及乳酸/丙酮酸（L/P）比值，并分析血清PRMT5水平与患者再次住院风险之间的关联。

结果

PRMT5过表达可抑制DCM的发病进程，而其基因敲除或功能抑制则会加速疾病进展。PRMT5通过在对Ndufs2的R118位点进行对称二甲基化反应，防止该蛋白被泛素化并进入蛋白酶体降解，从而维持线粒体复合体I的功能。DCM患者的血清PRMT5水平显著降低，这一数值与血清乳酸浓度及L/P比值呈正相关，同时也与更高的再次住院风险相关。

结论

我们的研究揭示了一种新的PRMT5/Ndufs2调控轴，即精氨酸甲基化可通过甲基化与泛素化的相互作用来维持复合体I的生物能量生成能力。PRMT5有望成为DCM的治疗靶点和生物标志物，未来若能进一步得到临床验证，将有助于构建针对DCM的创新诊断和治疗体系。

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