琥珀酸通过GPR91信号通路激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，从而促进肾脏炎症和纤维化

《Molecular Medicine》：Succinate promotes renal inflammation and fibrosis by activating the NLRP3 inflammasome in macrophages via GPR91 signaling

　　

摘要

背景

在多种炎症性疾病中，异常积累的琥珀酸是一种强大的代谢危险信号。然而，琥珀酸-GPR91信号轴在肾纤维化发病机制中的具体作用尚未完全明确。

方法

分析了梗阻性肾病患者以及单侧输尿管梗阻小鼠的肾脏组织中的琥珀酸水平。通过给予外源性琥珀酸以及使用丙二酸二甲酯进行药物抑制，来评估琥珀酸对肾纤维化的影响。在机制研究方面，利用Gpr91基因敲除小鼠、NLRP3基因敲除小鼠以及培养的巨噬细胞，探讨代谢改变与先天免疫之间的下游信号通路。

结果

我们在患者和UUO小鼠的纤维化肾脏中观察到琥珀酸水平显著升高，且这一水平与疾病严重程度呈正相关。从功能上看，外源性琥珀酸会显著加剧肾部炎症和纤维化，而用DMM进行药物抑制则能减轻这些病理变化。从机制上讲，我们发现琥珀酸主要通过激活巨噬细胞上的GPR91受体，进而引发NLRP3炎性小体形成和IL-1β分泌，这一促纤维化级联反应可通过在体内基因敲除Gpr91或NLRP3，或在体外进行药物阻断来有效消除。

结论

本研究表明，琥珀酸-GPR91轴是肾纤维化的重要代谢驱动因素，其作用可能主要通过巨噬细胞介导的NLRP3炎性小体激活实现。针对这一通路开展干预，有望成为阻止慢性肾脏病进展的有效治疗策略。