《ACR Open Rheumatology》：B-Cell Depletion Relative to Tumor Necrosis Factor Inhibition Extends the Duration of Viral Shedding in COVID-19 Among Autoimmune Disease Patients: A Matched Prospective Cohort Study
编辑推荐：
目的：探讨使用B细胞耗竭（BCD）疗法或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的自身免疫疾病患者与免疫能力正常对照者中SARS-CoV-2病毒脱落持续时间。方法：研究人员在POSITIVES前瞻性研究中开展匹配队列分析，该研究纳入诊断急性COVID-19后5天内的门诊
目的：探讨使用B细胞耗竭（BCD）疗法或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的自身免疫疾病患者与免疫能力正常对照者中SARS-CoV-2病毒脱落持续时间。方法：研究人员在POSITIVES前瞻性研究中开展匹配队列分析，该研究纳入诊断急性COVID-19后5天内的门诊患者。受试者前两周每周自我采集前鼻拭子三次，之后每周一次直至两次聚合酶链反应（PCR）阴性。研究人员将基线使用BCD或TNFi的自身免疫疾病病例与免疫能力正常对照者按年龄、性别、种族和民族、COVID-19疫苗接种次数、日历时间和抗病毒药物使用构建倾向评分进行匹配，采用Cox比例风险模型比较达到PCR检测不到的时间。结果：纳入16例BCD使用者与30例TNFi使用者，分别匹配33例与53例免疫能力正常对照者。最常见自身免疫病为类风湿关节炎（BCD组31%，TNFi组53%）。约60%使用抗病毒药，平均疫苗接种4.3次。感染时BCD使用者病毒脱落时间显著长于对照者（中位15天vs ？7天；风险比HR 0.43，95%置信区间CI 0.22–0.86；P=0.017）。TNFi使用者与对照者达到检测不到病毒载量中位时间相似（10天vs 8天；HR 0.77，95% CI 0.48–1.23；P=0.27）。结论：BCD使用者比免疫能力正常对照者病毒脱落时间长8天；TNFi使用者与对照者脱落时间相似。这些发现为自身免疫疾病COVID-19患者的临床与公共卫生策略提供依据。
研究背景与立项依据
自身免疫疾病患者感染SARS-CoV-2及发生重度急性与感染后结局（如住院、死亡）的风险升高，部分归因于其使用的免疫抑制药物。既往回顾性研究提示，B细胞耗竭（BCD）疗法（如利妥昔单抗RTX）与不良COVID-19结局及病毒脱落延长相关，而肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）未显示额外风险甚至具潜在获益。然而多数证据来自回顾性设计，且缺乏针对门诊自身免疫患者、以定量PCR动态监测病毒动力学的前瞻性头对头比较。为此，研究人员在POSITIVES前瞻性门诊队列中，匹配免疫能力正常对照，系统比较BCD与TNFi使用者的SARS-CoV-2病毒脱落时长，以明确两类药物对病毒清除的真实影响。
主要技术方法概述
研究依托美国波士顿地区POSITIVES前瞻性队列（2021年至2024年12月），纳入确诊急性COVID-19 5天内门诊患者。自身免疫病例为基线使用BCD（末次给药6个月内）或TNFi（末次给药1个月内）者，每例按年龄、性别、种族、民族、既往疫苗接种数、感染日历时间与抗病毒使用倾向评分近似1:2匹配免疫能力正常对照（经人工病历核查排除免疫受损）。居家前鼻拭子前2周每周3次、其后每周至连续2次定量PCR阴性；病毒RNA采用CDC 2019-nCoV_N1引物探针定量，培养采用Vero-E6细胞测定组织培养感染剂量（TCID50）；生存分析用Cox比例风险模型，病毒衰减用带第7天结点的线性混合效应模型。
研究结果
基线特征：最终16例BCD（全部RTX）与30例TNFi（阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普）使用者，分别匹配33与53例对照。两组自身免疫病以类风湿关节炎居多；平均疫苗接种约4.2–4.3次；69%–77%用抗病毒药（主要为奈玛特韦-利托那韦）。伴随免疫抑制（甲氨蝶呤、糖皮质激素）在两组均常见。
达到检测不到病毒载量时间：BCD使用者中位15天（IQR 7–23），对照7天（IQR 3–13），HR 0.43（95% CI 0.22–0.86，P=0.017）；BCD比TNFi长约5天（HR 0.50，P=0.0499）。TNFi使用者中位10天（IQR 6–13）与对照8天（IQR 4–12）无差异（HR 0.77，P=0.27）。
病毒培养转阴时间：BCD组HR 0.59（P=0.12）数值上延长但未达统计显著，方向与PCR一致；TNFi组无差异。
病毒衰减轨迹：线性混合模型显示BCD组与对照衰减轨迹显著不同（P=0.008），TNFi组与对照相似（P=0.19），BCD与TNFi直接比较轨迹无统计学差（P=0.19）。两名BCD使用者脱落>30天（ANCA相关血管炎与类风湿关节炎各1），测序未见刺突或RdRp区耐药突变。
讨论与结论翻译
讨论指出，BCD通过耗竭CD20+ B细胞削弱体液免疫与抗原呈递，损伤疫苗诱导抗体与T细胞辅助，从而延迟SARS-CoV-2清除；本前瞻门诊队列证实其病毒脱落较免疫正常者延长约8天，但仅少数>30天，且未见体内进化证据。TNFi对病毒动力学无明显不利影响，与既往注册研究及ACTIV-1试验次级生存获益一致。局限性含单中心、门诊为主、样本小、RTX单一BCD代表、未测CD19/CD20水平及末次给药间距。
结论（译）：自身免疫疾病中BCD治疗者SARS-CoV-2病毒脱落时间长于免疫能力正常对照及TNFi使用者；TNFi使用者与对照脱落时长与速率相似。本研究中无TNFi使用者及两名BCD使用者出现>30天脱落。结果具公共卫生意义——延长复制可能增加体内进化与新变异株涌现风险；需进一步研究BCD是否促体内进化及其对临床结局影响。
