急性肾损伤在重症监护病房重症军团病中的表现

《Kidney International Reports》：Acute kidney injury in severe Legionnaires’ Disease in ICU

　　

摘要

**背景**：军团病(LD)可导致需要重症监护的严重肺炎，并常伴多器官功能衰竭。LD中肾脏并发症的机制和预后仍缺乏充分研究。研究人员旨在通过一项多中心队列研究，描述危重症LD患者中急性肾损伤(AKI)的发生率、临床特征和预后，并识别与AKI相关的因素。

**方法**：这项多中心回顾性队列研究于2012年至2024年间在法国39个重症监护病房(ICU)开展。纳入标准为诊断为LD且需要有创机械通气。

**结果**：共纳入561例患者。患者表现出较高的疾病严重程度，第1天(D1)平均SOFA评分为7.9分；69%的患者存在重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，81%的患者存在感染性休克。ICU内AKI发生率为74%，其中44%需要肾脏替代治疗(RRT)。横纹肌溶解(16%)、血尿(52%)和蛋白尿(平均1.49 g/L)为常见表现。横纹肌溶解是AKI和RRT需求的独立危险因素：校正后优势比(aOR)分别为3.99 [1.59-10.00]，p=0.003和aOR 4.07 [2.17-7.63]，p<0.001。RRT需求与死亡率显著增加相关：第28天(D28)时aOR 2.49 [1.27-4.87]，p=0.008，pLog-rank<0.001。在一项探索性分析中，87%的病例接受的双重抗军团菌抗生素治疗与较低的28天死亡率独立相关(aOR 0.27 [95% CI 0.13–0.58]，p=0.001)。

**结论**：AKI在重症LD患者中发生率很高，且常伴有横纹肌溶解和蛋白尿，提示存在显著的肾脏受累。横纹肌溶解与AKI的发生和RRT需求独立相关。AKI与死亡率显著增加相关，而抗军团菌双重治疗具有保护作用。

**重症军团病相关急性肾损伤：一项法国多中心队列研究的深度解读**

**一、研究背景与科学问题**

军团病(Legionnaires' disease, LD)是一种由军团菌属(Legionella species)引起的罕见但发病率逐年增加的肺炎，在西方国家后COVID时代，其发病率约为每10万居民2至3例。尽管LD总体发病率不高，但病情常较为凶险：住院患者中约四分之一需要收入重症监护病房(ICU)接受治疗，主要原因为呼吸衰竭，总体病死率在6%至8%之间。LD常伴随多种肺外并发症，其中肾脏受累在重症患者中尤为值得关注。既往研究显示，在危重症成人LD患者队列中，急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)的诊断率可高达78%，其中约半数患者ICU住院期间需要肾脏替代治疗(Renal Replacement Therapy, RRT)。然而，LD相关AKI的确切病理生理机制仍不明确：军团菌肺炎( Legionella Pneumophila, 血清型1型)抗原通常可在尿液中检出，但肾脏组织病理学描述极为有限；仅有的少数肾活检病例显示了异质性病理表现，包括肾小管间质性肾炎、急性肾小管坏死和肾小球肾炎。军团菌相关肌炎是最早提出的病因学假说之一，多例横纹肌溶解诱发肾小管毒性和AKI的病例报告支持这一观点。此外，消化系统疾病引起的低血容量、感染性休克、低灌注驱动的急性肾小管坏死或药物肾毒性等因素也可能参与其中。基础疾病如慢性肾脏病或充血性心力衰竭也可能发挥作用。甚至不能排除细菌的直接致病性，有研究通过免疫荧光染色在肾活检中检测到嗜肺军团菌。然而，无论潜在机制如何，LD相关AKI的危险因素和临床结局在很大程度上仍未被充分认识。为此，研究人员设计了一项聚焦于最危重人群的多中心回顾性研究，旨在描述需要有创机械通气的LD ICU成人患者中AKI的发生率、识别其危险因素，并探索其病理生理机制和预后影响。

**二、主要技术方法**

本研究为一项为期12年(2012年1月1日至2024年1月1日)的多中心回顾性队列研究，在法国大陆39个ICU开展。纳入标准为：年龄≥18岁，因LD所致社区获得性肺炎收入参与研究的ICU，且需在ICU入住72小时内行有创机械通气。排除标准包括：既往存在肾功能衰竭(定义为估算肾小球滤过率eGFR<15 ml/min/1.73m2或需要慢性透析)、ICU入住24小时内死亡、来自其他ICU且基线数据缺失者以及在ICU期间肾功能数据缺失者。LD的诊断依据为ICU内(或入ICU前72小时内)至少一项阳性检测结果，包括尿抗原检测、下呼吸道标本聚合酶链反应(PCR)、下呼吸道标本细菌培养检出军团菌属，或配对血清免疫球蛋白M(IgM)抗体出现。AKI及其严重程度依据2012年肾脏疾病改善全球结局(KDIGO)标准定义。主要终点为ICU住院期间新发AKI；次要终点包括AKI严重程度、RRT需求和28天(D28)死亡率。统计学方法包括单因素和多因素逻辑回归分析、Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验。

**三、研究结果**

**人群与基线特征**

2012年1月至2024年1月期间，共纳入561例患者(男性73%，年龄61±13.2岁，体重指数27.2±5.8 kg/m2，当前吸烟者51%，免疫抑制状态23%)。最常见的合并症为高血压(42%)、血脂异常(27%)、酒精滥用(27%)和糖尿病(21%)；64例(11%)患者存在慢性肾脏病(CKD)。约三分之一(31%)的患者长期接受肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗。LD通过尿抗原检测、细菌培养、PCR和血清学检测分别确诊于83%、21%、17%和2%的患者。D1时，81%的患者需要机械通气，平均PaO₂/FiO₂比值为114±56.5 mmHg，62%存在感染性休克，平均SAPS-II评分为50±17。

**ICU管理、病程与结局**

大环内酯类和氟喹诺酮类是最常用的抗生素，92%的患者使用，87%接受双重抗生素治疗(主要为大环内酯类联合氟喹诺酮类)。ICU住院期间，69%的患者出现重度ARDS，20%接受吸入一氧化氮(iNO)，13%需要体外膜氧合(ECMO)。80%的患者出现休克，最大去甲肾上腺素剂量平均为5.22±7.27 mg/h。中位机械通气时间为11天[6;18]，中位ICU和住院时间分别为15天[10;24]和26天[17;40]。ICU内死亡率为23%。

**肾脏损伤特征**

ICU入住时，63%的患者已有AKI，平均肌酐水平为161.8±138.6 μmol/L。平均蛋白尿为1.49±1.55 g/L，蛋白尿与肌酐尿比值为1.40±1.24 g/g，平均白蛋白尿为348.4±511.2 mg/L。血尿和糖尿分别见于133例和44例患者。ICU住院期间，74%的患者发生AKI，其中超过半数为重度AKI(KDIGO 3期)。16%的患者血肌酸激酶(CK)>5000 IU/L。22%的患者接受氨基糖苷类抗生素治疗，10%接受万古霉素，46%接受碘对比剂。新发AKI患者中49%(203/416)需要RRT，中位RRT持续时间为11天[4;22]，仅半数(99/203)在ICU出院时脱离RRT。九例患者有可用肾脏病理资料：7例行肾活检，2例行尸检，均观察到急性肾小管坏死病变；此外还有草酸钙晶体管内沉淀(2例)、伴肉芽肿性病变的急性肾小管间质性肾炎(1例)、万古霉素管型肾病及合并糖尿病肾病患者的系膜和鲍曼囊增大等异常表现。

**新发AKI的危险因素**

单因素分析显示，年龄、高血压、心律失常、慢性心力衰竭、外周血管疾病和既存CKD与新发AKI相关。AKI患者的SOFA和SAPS-II评分更高，ICU病程更长且病死率更高，更可能需要ECMO (15.1% vs. 5.5%, p=0.003)、iNO (21.9% vs. 13.1%, p=0.022)和氨基糖苷类药物(24.5% vs. 18.6%, p=0.031)，且横纹肌溶解发生更频繁(CK>5000 IU/L: 18.4% vs. 6%, p=0.003)。多因素分析显示，新发AKI的独立危险因素为心力衰竭病史(aOR 4.15 [1.18;14.58], p=0.027)、CKD(aOR 6.95 [1.54;31.28], p=0.012)、较高的初始SAPS-II评分(aOR 1.06 [1.04;1.08], p<0.001)以及存在横纹肌溶解(aOR 3.99 [1.59;10.00], p=0.003)。按RRT需求进行分层分析的结果与之类似，横纹肌溶解与RRT需求独立相关(aOR 4.07 [2.17;7.63], p<0.001)。

**D28死亡率的探索性分析**

单因素分析中，死亡患者双重抗生素治疗(78.6% vs. 89.5%, p=0.002)和喹诺酮类药物使用率(84.8% vs. 94.2%, p=0.001)低于存活者。多因素分析显示，活动性肿瘤病史(aOR 4.41 [1.92;10.09], p=0.001)、肝硬化(aOR 4.34 [1.03;18.30], p=0.045)、去甲肾上腺素最大剂量(aOR 1.12 [1.06;1.18], p<0.001)和RRT需求(aOR 2.49 [1.27;4.87], p=0.008)与D28死亡率独立相关。相反，肥胖(aOR 0.45 [0.21;0.98], p=0.045)和双重抗生素治疗(aOR 0.27 [0.13;0.58], p=0.001)与较低的D28死亡率相关。生存分析证实了新发AKI和需要RRT的患者长期死亡率更高，且死亡率随AKI严重程度增加而上升。

**四、讨论与结论**

研究人员指出，本研究中重症LD相关AKI的发生率(74%)远高于全因社区获得性肺炎大型队列研究报告的37%至57%，提示LD存在肾脏受累的特殊性。患者中显著的蛋白尿、以肾小管性为主的低白蛋白尿与蛋白尿比值、频繁的血尿以及横纹肌溶解与AKI和RRT需求之间的强关联，均进一步支持LD存在特异性肾脏受累的假说。肾活检结果以急性肾小管坏死为主，可能归因于休克严重程度、药物肾毒性、横纹肌溶解以及细菌可能的直接肾小管毒性。研究的探索性分析首次发现双重抗军团菌抗生素治疗与较低的死亡率独立相关，这一发现可能支持在法国(本队列中87%的患者接受该方案)及其他西方国家广泛使用双重疗法的实践。研究局限性包括观察性回顾性设计、较长的纳入期间可能存在的治疗演变、尿检数据缺失较多以及未记录具体的抗生素组合和疗程。本研究是迄今为止最大规模的重症LD多中心队列研究，也是首个专门描述LD相关肾脏损伤的多中心研究。

**研究结论**：重症LD与高发生率AKI相关，其发生率高于重症全因社区获得性肺炎，且常伴有横纹肌溶解和蛋白尿，提示存在显著的肾脏受累。患者初始严重程度和横纹肌溶解与AKI的发生及RRT需求独立相关，支持横纹肌溶解在LD相关AKI中的核心作用。发生AKI尤其是需要RRT的患者死亡率显著升高，而抗军团菌双重治疗具有保护作用。