预测日本人群高风险慢性肾脏病：模型开发与验证

《Kidney International Reports》：Predicting High-Risk CKD in Japanese People: Model Development and Validation

　　

引言：经过验证的风险方程被推荐用于识别慢性肾脏病（CKD）进展高风险患者；然而，很少有模型适用于初级保健中的早期阶段识别。本研究开发并验证了一个预测模型，用于根据肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）风险分类估计进展为高风险CKD的风险。方法：本研究利用了一个全国性的日本健康体检队列（2008–2014年）。主要结局是在5年时达到KDIGO高风险CKD标准。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法筛选变量。模型在西部日本队列中使用Cox回归分析开发，并在东部日本队列中进行外部验证。基于该模型构建了列线图以促进其临床应用。使用决策曲线分析评估净收益。结果：开发队列和验证队列分别包括295,083名（13,453个事件）和119,225名（4,593个事件）参与者。年龄、性别、体重指数、收缩压、血红蛋白A1c（HbA1c）、甘油三酯、尿酸、估算肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿、高血压和糖尿病用药以及卒中史被选为预测因子。在开发队列（C指数=0.816；校准斜率=0.998）和验证队列（C指数=0.818；校准斜率=1.042）中，区分度和校准度均良好。决策曲线分析确认了该模型的净收益。结论：开发并验证了一个预测模型，以促进初级保健中识别CKD进展高风险个体。

慢性肾脏病（CKD）是全球重大公共卫生问题，影响约10%人口，其早期阶段无症状且进展缓慢，导致患者认知不足、初级保健中漏诊和转诊率低。尽管KDIGO指南推荐使用验证的风险方程（如肾衰竭风险方程，KFRE）估计肾衰竭风险，但现有方程需尿白蛋白肌酐比（UACR）或胱抑素C，在日本初级保健中因保险覆盖有限难以实施，且不适用于早期CKD患者。其他模型以eGFR下降≥40%为结局，对全科医生不够直观。日本肾病学会（JSN）制定了转诊标准，对应KDIGO高风险和极高风险类别，该分类在日本与不良结局明确相关。因此，将进展为高风险CKD作为临床终点，对初级保健医生识别需早期管理个体具有重要价值。Takaaki Kosugi等研究人员利用日本全国健康体检队列（J-SHC研究，2008–2014年），开发并验证了一个预测5年内进展为高风险CKD的模型，并构建列线图以支持临床决策。该研究发表在《Kidney International Reports》。

主要关键技术方法包括：样本队列来源于日本全国健康体检系统（J-SHC），涵盖27个县，最终纳入14个县的414,308名参与者（40–74岁），分为西部日本开发队列（295,083人）和东部日本验证队列（119,225人）。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法从候选变量中筛选预测因子；采用Cox回归分析建立模型，对连续变量（年龄、BMI、收缩压、log转化甘油三酯、eGFR）使用限制性立方样条处理非线性关联；通过多重插补（预测均值匹配）处理缺失数据；内部验证使用200次自助法评估乐观校正后的C指数和校准斜率；外部验证在东部日本队列进行，采用完整病例分析；构建列线图简化临床使用；使用决策曲线分析（DCA）评估模型临床净收益。

研究结果：
- **研究参与者基线特征**：开发队列和验证队列分别纳入295,083和119,225名参与者，平均年龄62.4岁，男性占40.5%，平均eGFR为76.3 mL/min/1.73 m²，蛋白尿(±)和(1+)分别占7.9%和2.7%。验证队列中高血压和血脂异常用药比例较高。
- **达到高风险CKD标准**：开发队列中，13,453名（4.6%）在中位44.7个月随访期内达到高风险CKD标准；验证队列中，4,593名（3.9%）在中位46.2个月随访期内达到标准。
- **使用LASSO筛选候选预测因子**：通过LASSO–Cox回归模型（1-SE规则）筛选出年龄、性别、BMI、收缩压、HbA1c、log转化甘油三酯、尿酸、eGFR、蛋白尿、高血压和糖尿病用药、卒中史共12个预测因子。
- **模型开发、内部验证和列线图（使用开发队列）**：基于多重插补后的开发队列拟合多变量Cox回归模型，内部验证显示乐观校正C指数为0.816（95% CI: 0.812–0.820），校准斜率为0.998（95% CI: 0.983–1.014），校准图显示预测与观测风险良好一致。构建的列线图省略了BMI、尿酸和卒中史（保持模型性能，C指数0.813），便于临床使用。
- **地理外部验证**：在东部日本验证队列中，完整病例分析显示C指数为0.818（95% CI: 0.810–0.826），校准斜率为1.042（95% CI: 1.017–1.066），校准图显示5年预测与观测风险良好一致。
- **决策曲线分析**：在验证队列中，DCA显示模型在阈值概率<0.05至约0.3范围内提供高于“全部治疗”或“不治疗”策略的净收益，表明模型在广泛风险水平具有临床实用性。

讨论部分指出，该模型有助于初级保健医生早期识别高风险CKD患者，从而及时优化血压、血糖、血脂控制及戒烟，并考虑使用SGLT2抑制剂等肾脏保护药物。模型变量常规可测，eGFR和蛋白尿为主要贡献因素，但其他临床因素亦累积增加风险；eGFR与风险呈U型关系（最低风险在80–90 mL/min/1.73 m²），蛋白尿微量(±)和(1+)也增加风险。模型可通过电子健康记录或网络计算器实现，列线图在无数字化系统时仍具实用价值。研究优势包括全国大规模队列、内外验证及变量易得；局限性包括外推性不确定、未考虑竞争风险（死亡）以及UACR数据缺失可能导致结果分类偏倚。研究结论：Takaaki Kosugi等研究人员开发并验证了一个预测进展为高风险CKD风险的模型，并确认了其良好的区分度和校准度。研究人员认为，该模型可能有助于识别CKD进展高风险个体，这些个体需要在初级保健中进行早期管理。