## 中文标题 利妥昔单抗联合或不联合Avacopan治疗伴严重肾脏受累的ANCA相关性血管炎

《Kidney International Reports》：Rituximab With or Without Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis With Severe Renal Involvement

　　

Avacopan已显示出作为ANCA相关性血管炎（AAV）糖皮质激素节约疗法的疗效，但其在接受利妥昔单抗治疗的严重肾脏受累患者中的获益仍不确定。研究人员在梅奥诊所开展了一项回顾性比较队列研究，纳入2010年至2025年间接受利妥昔单抗联合Avacopan（n=30）或利妥昔单抗单药（n=120）诱导治疗且估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m²的AAV患者。共同主要终点为肾脏缓解时间（eGFR下降不超过25%且血尿≤10 RBC/HPF），采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归分析；以及纵向eGFR轨迹，采用线性混合效应模型分析。基线特征均衡。Avacopan组和利妥昔单抗组的中位eGFR分别为15.0和16.0 mL/min/1.73 m²，基线时需要透析的比例分别为13.3%和12.5%。Avacopan显著降低了12个月时的累积泼尼松暴露量（1.8 g对4.3 g；p<0.001），并缩短了泼尼松停药时间（3.3个月对7.3个月；log-rank p<0.001）。在校正Cox回归中，两组肾脏缓解率无显著差异（HR 0.74，95% CI 0.45–1.21；p=0.232）。两组纵向eGFR轨迹无显著差异。1例患者（3.3%）因药物性肝损伤停用Avacopan，停药后转氨酶恢复正常。结论：在研究人员中心接受以利妥昔单抗为基础诱导治疗的严重肾脏受累AAV患者队列中，与糖皮质激素相比，Avacopan未改善肾脏缓解率或纵向eGFR轨迹，但实现了显著且更快的糖皮质激素减量，且安全性可接受。

## 论文解读文章

### 一、研究背景与研究意义

ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）是一类以抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）介导的累及小血管的系统性自身免疫性疾病，其最严重的肾脏表现是快速进行性肾小球肾炎。尽管诱导治疗不断进步，仍有相当比例的患者无法恢复肾功能，尤其是就诊时已存在严重肾功能损害（估算肾小球滤过率eGFR<30 mL/min/1.73 m²）的患者，其最佳治疗策略尚未完全明确。Avacopan作为一种口服选择性补体C5a受体（C5a receptor, C5aR）抑制剂，于2021年10月获FDA批准用于AAV治疗，主要依据是ADVOCATE试验的结果——该试验证明了Avacopan在26周时对泼尼松减量方案的非劣效性，以及52周时持续缓解的优效性。尽管ADVOCATE试验的亚组和事后分析提示，基线eGFR<30 mL/min/1.73 m²的患者接受Avacopan可获得更显著的eGFR恢复，但该试验排除了eGFR<15 mL/min/1.73 m²的患者，且未将利妥昔单抗维持治疗纳入方案，加上真实世界证据样本量小、诱导方案和糖皮质激素暴露异质性大，导致在严重肾脏受累且接受利妥昔单抗为基础诱导治疗的患者中，Avacopan能否在标准糖皮质激素减量之外提供额外肾脏获益仍不确定。为此，研究人员在梅奥诊所开展了一项回顾性比较队列研究，旨在评估利妥昔单抗诱导治疗基础上加用Avacopan是否与肾脏结局改善相关，并评估其糖皮质激素节约效应和安全性。

### 二、研究设计与主要结论

研究人员回顾性纳入了2010年1月至2025年12月间在梅奥诊所三个院区（明尼苏达州罗切斯特、佛罗里达州杰克逊维尔、亚利桑那州斯科茨代尔）接受治疗的150例活动性AAV伴严重肾脏受累成人患者，其中30例接受利妥昔单抗联合Avacopan治疗，120例接受利妥昔单抗单药治疗。共同主要终点为肾脏缓解时间（定义为肾功能稳定或改善，即eGFR较基线下降不超过25%且无透析依赖，同时血尿消失即≤10 RBC/HPF）和纵向eGFR轨迹。结果显示，Avacopan组累积泼尼松暴露量显著更低、泼尼松减量和停药时间显著更短，但校正后两组肾脏缓解时间无显著差异（HR 0.74，95% CI 0.45–1.21；p=0.232），纵向eGFR轨迹亦无显著组间差异。安全性方面，Avacopan耐受性总体可接受，1例患者因药物性肝损伤停药后转氨酶恢复。该研究发表在《Kidney International Reports》，其意义在于为严重肾脏受累AAV患者中Avacopan的附加肾脏获益提供了真实世界证据，提示其虽可实现糖皮质激素节约，但未必改善肾脏结局。

### 三、主要关键技术方法

本研究为回顾性比较队列研究，数据来源为梅奥诊所电子病历系统，通过Mayo Data Explorer工具筛选并手动复核确认符合入组标准的患者。纳入标准包括：AAV诊断且ANCA血清学阳性、活动性肾脏受累、诱导治疗开始时eGFR<30 mL/min/1.73 m²、接受利妥昔单抗为基础诱导治疗（联合或不联合Avacopan）。排除标准包括ANCA阴性、eGFR≥30、年龄<18岁、CKD 5期、抗GBM抗体阳性、药物性AAV及合并使用环磷酰胺、血浆置换、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等非方案免疫抑制剂。统计方法上，肾脏缓解时间采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归分析，纵向eGFR轨迹采用线性混合效应模型，并进行了时变协变量分析、竞争风险回归及多项敏感性分析。

### 四、研究结果

**患者特征**：共筛选1,539例患者，150例符合纳入标准（Avacopan组30例，利妥昔单抗组120例）。两组基线特征均衡，中位年龄分别为69.5岁和72.0岁，MPO-ANCA阳性分别占66.7%和65.0%，中位eGFR分别为15.0和16.0 mL/min/1.73 m²，基线透析依赖分别为13.3%和12.5%。肾活检组织学特征包括Berden分型（p=0.602）、IFTA分级（p=0.807）和正常肾小球百分比（p=0.073）在两组间均无显著差异。

**免疫抑制方案与糖皮质激素暴露**：Avacopan组中位治疗持续时间为6.2个月，83.3%的患者在启动后30天内开始Avacopan。累积口服泼尼松剂量在6个月和12个月时均显著低于利妥昔单抗组（1.8 g对3.8 g和1.8 g对4.3 g，均p<0.001）。泼尼松减量至≤5 mg/天时间（中位2.2个月对4.2个月，log-rank p<0.001）和停药时间（中位3.3个月对7.3个月，log-rank p<0.001）均显著缩短。利妥昔单抗12个月累积剂量在Avacopan组较高（3.4 g对3.0 g，p=0.040），反映维持治疗率更高（80.0%对51.2%，p=0.024）。

**肾脏缓解时间**：未校正Kaplan-Meier分析显示，Avacopan组6个月（62.5%对76.0%）和12个月（73.3%对88.9%）累积肾脏缓解概率有较低的趋势（log-rank p=0.063）。校正年龄、ANCA血清型、基线eGFR和基线透析依赖后，两组肾脏缓解无显著差异（HR 0.74，95% CI 0.45–1.21；p=0.232）。采用15%eGFR下降阈值定义时结果一致（p=0.082）。肾活检亚组中额外校正Berden分型和IFTA后结果仍不显著（HR 0.68，p=0.209）。时变Cox分析和以死亡为竞争事件的Fine-Gray回归均未显示Avacopan与肾脏缓解显著相关。

**纵向eGFR轨迹**：主要线性混合效应模型显示，两组eGFR均随时间显著改善（时间效应p<0.001），但组间总体差异（p=0.090）和组别-时间交互作用（p=0.279）均无统计学意义。调整后估计边际均值eGFR在Avacopan组从基线12.5 mL/min/1.73 m²升至12个月时26.2 mL/min/1.73 m²，利妥昔单抗组从13.7升至30.8 mL/min/1.73 m²。所有八项敏感性分析结果一致。同期队列敏感性分析（仅纳入2021年9月7日后开始治疗的利妥昔单抗患者）结果与全队列分析一致。

**标志性时间点结局**：6个月时，Avacopan组肾脏缓解率较低（59.3%对86.9%，p=0.004），eGFR较低（中位24.5对31.0 mL/min/1.73 m²，p=0.018），eGFR自基线增幅较小（中位ΔeGFR +10.5对+16.0，p=0.017），血尿消退率较低（77.3%对93.6%，p=0.039）。但到12个月时，这些差异均消失（肾脏缓解率80.0%对82.6%，p=0.726；中位eGFR 26.0对33.0，p=0.583）。多因素logistic回归显示，Avacopan治疗是6个月肾脏缓解的独立负向预测因子（OR 0.19，95% CI 0.06–0.53；p=0.002），但12个月时不再显著（OR 0.82，p=0.778）。

**透析需求、透析恢复与ESKD进展**：研究期间需要透析的患者在Avacopan组为30.0%（9/30），利妥昔单抗组为17.5%（21/120）。需要透析者中恢复率分别为33.3%和38.1%（p=1.000）。进展至终末期肾病（ESKD）在Avacopan组为20.0%，利妥昔单抗组为8.3%（OR 2.73，95% CI 0.74–9.27；p=0.093）。这些结果需考虑Avacopan组随访时间显著较短的限制。

**复发**：临床复发率两组相似（10.0%对9.2%），复发患者中肾脏受累比例分别为66.7%和81.8%。ANCA转阴率分别为20.0%和22.5%，血清学转换者中免疫学复发率相似（33.3%对37.0%）。

**安全性**：需要住院的感染发生率在Avacopan组为13.3%，利妥昔单抗组为12.6%，按人时计算的感染率相似（12.54对11.14/100患者-年，率比1.13，p=0.775）。严重低丙种球蛋白血症（IgG<300 mg/dL）在利妥昔单抗组检出2.9%例，Avacopan组为0%，但仅少数患者有IgG监测数据。药物性肝损伤（ALT和/或AST≥3×正常上限）在利妥昔单抗组发生3例（2.5%），均为重度且与免疫抑制无关；Avacopan组发生1例（3.3%），发生在用药3.4个月后（峰值ALT 4.2×ULN，AST 3.4×ULN），停药后转氨酶恢复正常。另有1例患者出现低于预设肝毒性阈值的转氨酶升高（ALT 2.9×ULN）而提前停药。死亡在利妥昔单抗组为17.5%（21/120），Avacopan组为3.3%（1/30），但需注意利妥昔单抗组随访时间更长。

### 五、讨论与结论

在讨论部分，研究人员将本研究结果与ADVOCATE试验及其事后分析进行了对比。ADVOCATE试验中，基线eGFR<30 mL/min/1.73 m²的患者在26周和52周时eGFR恢复更显著，但仅限于利妥昔单抗治疗患者的亚组分析显示eGFR优势不显著。本研究与ADVOCATE试验的差异可能源于以下因素：本研究纳入了eGFR<15 mL/min/1.73 m²的患者（ADVOCATE排除了该人群）；本研究全部使用利妥昔单抗作为诱导治疗，而ADVOCATE中诱导方案异质性较大，在eGFR 15–20亚组中Avacopan组56%的患者接受了环磷酰胺；本研究较高比例患者接受了利妥昔单抗维持治疗。研究人员提出假设：糖皮质激素更广泛的免疫抑制作用可能在严重肾脏受累患者早期更为关键，而Avacopan选择性阻断C5a-C5aR1轴仅是炎症级联的一个组成部分，在利妥昔单抗充分耗竭B细胞之前可能不足以控制早期炎症。真实世界研究中有比较队列的研究同样未显示Avacopan优于标准治疗。本研究还提供了组织学预测数据：新月体性Berden分型与较低的肾脏缓解概率相关。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小（尤其Avacopan组）、随访时间差异以及不同治疗时期可能带来的偏倚。结论为：在接受以利妥昔单抗为基础诱导治疗的严重肾脏受累AAV患者中，加用Avacopan虽显著降低糖皮质激素暴露并加快停药，但未改善肾脏缓解率或纵向eGFR轨迹；这些发现对Avacopan在此类特别严重亚组中的附加肾脏获益提出疑问，并强调需要前瞻性随机试验来确定其在严重AAV患者中的最佳角色。