碳酸镧对慢性肾脏病和正常磷血症成人全身磷和钙平衡的影响

《Kidney Medicine》：Effects of Lanthanum Carbonate on Whole-Body Phosphorus and Calcium Balance in Adults With Chronic Kidney Disease and Normophosphatemia

　　

摘要
理论基础与目的：血清磷水平较高与慢性肾脏病（CKD）患者的心血管疾病（CVD）相关。然而，在非透析依赖型CKD中，降低磷的效用尚不明确。非钙基磷结合剂对非透析依赖型CKD患者磷和钙平衡的影响未知。研究人员的目的是确定在接受碳酸镧或安慰剂治疗12周后，正常磷血症的CKD 3b-4期成人患者的磷和钙平衡。
研究设计：前瞻性、随机、对照、双盲临床试验。
背景与参与者：参与了一项为期12周、平行臂、随机对照试验（比较碳酸镧与安慰剂对血管功能的影响）的15名CKD 3b-4期且血清磷在正常范围内的成人亚组，参与了本研究扩展。
干预措施：在12周结束时，该亚组参与者接受控制饮食（1000 mg/天磷和800 mg/天钙）9天，并继续服用随机分配的研究药物（碳酸镧组N=7，安慰剂组N=8）。在9天控制饮食期结束时，在48小时住院临床研究中心期间收集空腹晨血以及所有粪便和尿液。
结局：磷和钙平衡（mg/d）通过48小时住院临床研究中心期间的平均值确定。
结果：平均年龄为65±8（标准差）岁，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为38±14（标准差）mL/min/1.73m²。碳酸镧组全身磷平衡低于安慰剂组[-131±163（均数标准误） vs. 320±141 mg/d，p=0.05]，钙平衡也较低[-46±115（均数标准误） vs. 410±100 mg/d，p=0.01]，这与粪便钙、磷和净吸收结果所支持的较低肠道吸收一致。碳酸镧组与安慰剂组之间的24小时尿钙和尿磷均无显著差异，但24小时尿磷在两组间有差异但不显著（388±60 vs. 513±56 mg/d，p=0.15）。
局限性：样本量较小。
结论：使用非钙基磷结合剂碳酸镧治疗12周，可能降低CKD 3b-4期且正常磷血症成人患者的全身磷平衡和钙平衡。碳酸镧导致的磷平衡或钙平衡降低是否与CKD中有利的临床结局相关，需进一步研究。

**研究背景与问题**
慢性肾脏病（CKD）患者常伴发慢性肾脏病-矿物质骨病（CKD-MBD），其生化异常包括血清磷升高、甲状旁腺激素（PTH）和成纤维细胞生长因子-23（FGF23）增高，以及1,25-二羟基维生素D（1,25D）和血清钙降低。尽管在CKD早期，血清磷通常维持在正常范围，但血清磷水平在参考范围内升高仍与非透析依赖型CKD患者的全因死亡率增加相关。然而，在非透析依赖型CKD且正常磷血症患者中，使用磷结合剂并未改善血管功能（CVD的独立预测因子），因此磷稳态异常与不良临床结局的关联促使研究者关注在CKD早期干预矿物质代谢。目前，非钙基磷结合剂对非透析依赖型CKD患者磷和钙平衡的影响尚不清楚，且缺乏相关平衡研究来指导治疗策略。为此，研究人员开展了本研究，旨在评估非钙基磷结合剂碳酸镧对CKD 3b-4期且正常磷血症成人全身磷和钙平衡的影响。该论文发表在《Kidney Medicine》上。

**研究内容与结论**
研究人员通过一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在15名CKD 3b-4期且正常磷血症的成人中，评估了经12周碳酸镧或安慰剂治疗后，在控制饮食（磷1000 mg/d，钙800 mg/d）9天及48小时住院平衡研究期间的磷和钙平衡。结果显示，碳酸镧组全身磷平衡显著低于安慰剂组（-131±163 vs. 320±141 mg/d，p=0.05），钙平衡也显著降低（-46±115 vs. 410±100 mg/d，p=0.01），且粪便磷和钙排泄增加、净肠道吸收降低。24小时尿磷在两组间无显著差异，但数值上碳酸镧组较低（p=0.15）。该研究首次在非透析依赖型CKD中证实，使用非钙基磷结合剂可降低全身磷和钙平衡，提示早期干预磷稳态可能具有临床意义，但需进一步研究明确其长期获益。

**主要关键技术方法**
- 研究设计：前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，受试者来自一项12周比较碳酸镧与安慰剂对血管功能影响的平行臂随机对照试验（来源于美国科罗拉多大学安舒茨医学校区临床研究中心）。
- 控制饮食：由注册营养师设计，含磷1000±50 mg/d、钙800±50 mg/d，持续9天（7天门诊平衡期+2天住院期），所有餐食在代谢厨房制备，成分精确至0.1 g，通过剩余食物称重和化学分析评估依从性。
- 平衡测量：收集48小时住院期间所有粪便和尿液，粪便用聚乙二醇（PEG）标记作为不可吸收标志物，通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法（ICP-OES）分析钙和磷浓度，计算磷和钙平衡（mg/d）=摄入量-（尿排泄+粪便排泄），净吸收和吸收百分比。
- 生化指标：空腹血清标本检测钙、磷、25-羟基维生素D（25(OH)D）、1,25-二羟基维生素D（1,25D）、完整甲状旁腺激素（iPTH）和完整FGF23（iFGF23），分别采用免疫亲和纯化-液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、自动夹心免疫化学发光法和Kainos人FGF-23 ELISA试剂盒测定。
- 统计分析：使用Wilcoxon符号秩检验比较两组平衡指标，混合效应模型分析生化指标变化，显著性水平α=0.05。

**研究结果**
**Enrollment and baseline characteristics**（入组与基线特征）：共15名受试者（碳酸镧7例，安慰剂8例）完成平衡研究扩展期，基线特征（年龄、性别、种族、肾功能、血压）在两组间相似。碳酸镧组1例因粪便样本不足被排除于磷平衡分析，最终分析碳酸镧组6例、安慰剂组8例。
**Compliance**（依从性）：受试者饮食依从性良好，消耗了>95%的规定饮食钙和磷，经化学分析剩余食物后调整实际摄入量。碳酸镧组和安慰剂组实际磷摄入分别为1007±33 mg/d和1093±31 mg/d（均数标准误），钙摄入分别为713±29 mg/d和768±28 mg/d。药片依从性为100%。
**Phosphorus balance**（磷平衡）：碳酸镧组全身磷平衡显著低于安慰剂组（-131±163 vs. 320±141 mg/d，p=0.05）。碳酸镧组粪便磷排泄显著更高（775±162 vs. 259±141 mg/d，p=0.03），净肠道磷吸收（259±159 vs. 834±138 mg/d，p=0.01）和磷吸收百分比（26±14% vs. 76±13%，p=0.02）均显著更低。尿磷排泄在数值上较低但无统计学意义（388±60 vs. 513±56 mg/d，p=0.15）。
**Calcium Balance**（钙平衡）：碳酸镧组全身钙平衡显著低于安慰剂组（-46±115 vs. 410±100 mg/d，p=0.01）。碳酸镧组粪便钙排泄显著更高（737±125 vs. 317±108 mg/d，p=0.02），净肠道钙吸收（4±114 vs. 450±99 mg/d，p=0.01）和钙吸收百分比（3±15% vs. 59±13%，p=0.01）均显著更低。尿钙排泄在两组间无差异（46±11 vs. 40±11 mg/d，p=0.73）。
**Fasting Biochemistries, Kidney Function, and Mineral Handling**（空腹生化指标、肾功能与矿物质处理）：从控制饮食开始至第9天，两组间血清钙、磷、25(OH)D、1,25D、iPTH和iFGF23的变化在组间比较中，除血清钙变化在碳酸镧组显著更低外（p=0.03），其余指标均无显著差异（p>0.05）。

**讨论与结论**
讨论部分总结：在CKD 3b-4期且正常磷血症患者中，碳酸镧组在每日1000 mg磷摄入下表现出更低的全身磷平衡，主要由于粪便磷排泄增加和净肠道吸收降低，而尿磷排泄有下降趋势但未达显著，后者可能继发于吸收减少。钙平衡降低主要由肠道钙吸收减少驱动，表现为粪便钙排泄增加，而尿钙排泄低且无组间差异，与既往研究一致（非透析依赖型CKD患者尿钙排泄低且不反映肠道吸收）。本研究还发现，尽管碳酸镧组磷平衡为负值，但血清磷、PTH、FGF23和1,25D等循环标志物无明显变化，可能与样本量小有关。研究结果挑战了既往认为CKD患者磷平衡为中性（使用钙基磷结合剂时）的观点，首次证明非钙基磷结合剂可降低磷和钙平衡。局限性包括：固定饮食不代表日常摄入、样本量小、女性比例低、住院期仅2天可能影响粪便收集的准确性。结论翻译：碳酸镧导致的磷平衡或钙平衡降低是否与CKD中有利的临床结局相关，需进一步研究。