《Kidney Medicine》：Cost-Effectiveness of Dapagliflozin in the Treatment of Patients With Chronic Kidney Disease in Denmark
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摘要
背景与目的：慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）在全世界及丹麦均构成日益沉重的负担，并带来显著的临床和经济后果。尽管国家指南推荐对CKD、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）或心力衰竭（heart fa
摘要
背景与目的：慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）在全世界及丹麦均构成日益沉重的负担，并带来显著的临床和经济后果。尽管国家指南推荐对CKD、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）或心力衰竭（heart failure, HF）患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose transporter-2 inhibitors, SGLT2i），但诊断不足限制了SGLT2i的使用。本研究旨在为医疗决策者提供关于丹麦当前CKD指南成本效果的信息，重点关注在CKD患者中于标准治疗（standard of care, SoC）基础上加用SGLT2i达格列净对比单用SoC的经济学评价。
研究设计：基于马尔可夫模型（Markov model）的成本效果分析，采用终身时间范围。
设定与参与者：采用丹麦医疗付费方视角，纳入广泛的CKD人群以及按尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatine ratio, UACR）、T2D状态和HF病史分层的亚组。
暴露因素：达格列净联合SoC对比单用SoC。
结局指标：质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）、生命年、总成本及增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratios, ICERs）。
分析方法：采用已发表的马尔可夫模型，利用DAPA-CKD和DECLARE-TIMI 58试验数据填充模型。对总体人群及分层亚组进行分析。结果以假设的支付意愿（willingness-to-pay, WTP）阈值�24,158/QALY进行评估。
结果：无论T2D/HF状态或UACR水平如何，达格列净治疗较SoC均带来健康获益（QALYs、生命年）。达格列净在总体人群中具有成本效果，ICER为�7,499/QALY，并在高UACR（≥200 mg/g）亚组中（无论T2D/HF状态）呈绝对优势（dominant）。所有亚组的ICER均低于WTP阈值，但对于无T2D/HF且低UACR（<200 mg/g）的CKD患者，达到成本效果的时间较长且估计结果存在不确定性。
局限性：结果受限于可推广性、长期不确定性、模拟亚组数据、成本不确定性以及缺乏丹麦官方WTP阈值。
结论：本研究表明，按照当前丹麦指南推荐，在CKD各亚组中于SoC基础上加用达格列净具有成本效果。
**论文解读：达格列净治疗丹麦慢性肾脏病患者的经济学评价**
**一、研究背景与问题**
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）在全球范围内患病率持续上升，人口增长、老龄化以及糖尿病和高血压患病人数增加是主要驱动因素。即使轻度或中度肾脏疾病也与心血管疾病、急性肾损伤和过早死亡风险增加相关，带来重大的临床和社会影响。在丹麦，约9.5%的成年人口患有CKD，CKD确诊时中位年龄为74岁，且四分之一的 incident CKD 患者在5年内死亡。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i）已被证实可降低CKD患者肾脏疾病进展和心血管疾病风险。DAPA-CKD试验首次证明，无论是否合并2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D），达格列净均能显著降低CKD患者的主要复合终点（估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）持续下降≥50%、终末期肾病（end stage kidney disease, ESKD）或肾脏/心血管原因死亡）及全因死亡风险。
丹麦当前的CKD治疗指南包括生活方式干预、血压控制，以及对于合并白蛋白尿或糖尿病的CKD患者使用血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers, ARBs）。对于eGFR > 20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatine ratio, UACR）> 200 mg/g的CKD患者，目前推荐使用SGLT2i。此外，根据UACR和eGFR水平，SGLT2i应考虑用于所有合并心力衰竭（heart failure, HF）或T2D的患者。然而，CKD管理的优化面临多重障碍，包括指南指导药物治疗的实施不足、初级保健中缺乏CKD诊断编码，以及UACR检测利用不足等，这些因素限制了符合条件患者接受SGLT2i治疗的比例。数据显示，丹麦初级保健中符合条件的人群接受SGLT2i处方的比例不足40%。这引发了关于当前丹麦CKD指南指导下SGLT2i的临床优先顺序和成本效果的问题。然而，此前尚无丹麦特定的SGLT2i成本效果评估发表，无法为实施和报销决策提供指导。本研究旨在从丹麦医疗付费方视角，评估当前丹麦CKD指南实施中，根据UACR水平、糖尿病状态或HF病史分层，在标准治疗（standard of care, SoC）（ACE和ARB）基础上加用达格列净对比单用SoC的终身成本效果。
**二、主要技术方法**
研究人员开展了一项基于马尔可夫模型（Markov model）的成本效用分析（cost-utility analysis, CUA），从丹麦国家医疗保健视角出发，评估达格列净联合SoC对比单用SoC在终身（30年）时间范围内的成本效果。该模型基于先前发表的马尔可夫模型，并利用丹麦注册数据更新模型输入，以反映当地流行病学、临床实践和成本。模型数据来源于DAPA-CKD和DECLARE-TIMI 58试验，并遵循McEwan等人2024年的方法。主要结局为净货币效益（net monetary benefit, NMB）和增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER），效果以质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALY）和生命年（life years, LY）衡量。由于丹麦缺乏官方支付意愿（willingness-to-pay, WTP）阈值，采用保守阈值�24,158/QALY，对应于英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute of Health and Care Excellence, NICE）实践中常用范围（￡20,000–￡30,000/QALY）的下限。成本和健康获益的贴现率设定为每年3.5%。
研究人群定义为eGFR在15–59 mL/min/1.73 m2之间，或eGFR在60–90 mL/min/1.73 m2且UACR > 30 mg/g的丹麦CKD患者。低UACR患者比例假设为75%，其余25%为高UACR（>200 mg/g）。由于缺乏单一数据集提供广泛CKD人群所需的全部数据，采用了DAPA-CKD试验和DECLARE-TIMI 58试验的合并人群。DAPA-CKD试验仅纳入高UACR（≥200 mg/g）患者，而DECLARE-TIMI 58试验仅纳入具有动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素、T2D且肌酐清除率≥60 mL/min的患者。因此，仅纳入DECLARE-TIMI 58试验中基线eGFR <60 mL/min/1.73 m2和/或存在白蛋白尿的参与者亚组，称为DECLARECKD人群。低UACR（<200 mg/g）且无T2D患者的达格列净治疗效果基于DAPA-CKD试验中T2D患者的调整因子和泊松分布进行模拟。
**三、研究结果**
**3.1 总体人群分析**
总体人群分析得出ICER为�7,499/QALY（增量成本=�3,441，增量QALY=0.46），远低于�24,158/QALY的WTP阈值，NMB为�7,643。总人群的敏感性分析显示ICER仍低于WTP阈值。平均QALY获益为0.55，生命年获益为0.46。随时间变化的NMB分析表明，达格列净在总人群中约8年后具有成本效果。
**3.2 亚组分析**
所有亚组的ICER均低于WTP阈值。模型显示，高UACR亚组尤其具有成本效果。高UACR伴T2D、高UACR不伴T2D、高UACR伴既往HF、高UACR不伴既往HF等亚组中，达格列净均呈绝对优势（dominant），即在降低成本的同时增加健康获益。然而，低UACR且无T2D或HF病史的患者需要更长时间才能实现成本效果。低UACR不伴T2D患者达到成本效果的时间超过20年。低UACR伴T2D的ICER为�11,589/QALY，低UACR不伴T2D的ICER为�20,243/QALY，低UACR伴既往HF的ICER为�8,316/QALY，低UACR不伴既往HF的ICER为�13,623/QALY。
**3.3 概率敏感性分析**
概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）在几乎所有亚组中得出一致结果。然而，低UACR不伴T2D亚组的模拟显示成本效果存在较高程度的不确定性，ICER在WTP阈值上下波动。按HF病史分层的亚组模拟显示迭代间变异有限，主要由于模型假设治疗效应由T2D和CKD状态驱动。
**四、讨论与结论**
本研究是首个依据丹麦指南调查治疗方案成本效果的研究，也是首个纳入HF病史和详细UACR亚组分类的成本效果研究。基于模型CKD人群，在假设WTP为�24,158/QALY的情况下，达格列净治疗在所有丹麦当前指南推荐SGLT2i的亚组中较SoC均具有成本效果。研究结果支持达格列净在改善CKD患者健康结局的同时降低医疗系统经济负担的潜在价值。亚组分析强调了UACR水平而非HF病史对于识别达格列净具有成本效果患者的重要性，表明UACR在评估CKD患者SGLT2i成本效果方面更为关键。与eGFR相比（eGFR是丹麦识别CKD的常用标志物），仅约一半的 incident CKD 患者接受过至少一次UACR检测。因此，更一致和频繁的UACR监测应有助于更早识别SGLT2i具有成本效果的患者。本研究结果显示，高UACR患者在4–5年后即具有成本效果，而低白蛋白尿患者的经济优势可能需要更长时间才能显现，需要更长的预期生存期才能实现成本效果。这些结果提示临床实践应优先考虑对白蛋白尿升高的CKD患者使用SGLT2i，尤其是合并T2D或HF的患者。
研究局限性包括：DECLARE-TIMI 58研究人群基于存在多种动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素选择，可能限制结果向其他CKD人群的推广；DAPA-CKD和DECLARE-TIMI 58试验的中位随访期分别为2.4年和4.2年，超出此范围的任何外推均存在不确定性；低UACR不伴T2D亚组依赖模拟患者数据，固有不确性；模型人群基线特征与丹麦CKD人群存在差异，包括平均年龄约年轻10岁、男性比例更高、CKD 3a期患者更少、T2D患者更多等；成本数据受丹麦视角可用数据有限的制约；假设的WTP阈值并非丹麦官方标准。
研究结论：结果表明，在约�24,000/QALY的WTP阈值下，当前丹麦SGLT2i治疗指南对于达格列净而言具有成本效果。研究结果还表明，SGLT2i在高UACR的CKD患者中成本效果最为显著，尤其是合并T2D或HF病史的患者。
