基于AlphaFold 3模型的虚拟筛选发现一种新的MurA抑制剂

《BMC Chemistry》：Discovery of a novel MurA inhibitor via AlphaFold 3 model-based virtual screening

　　

摘要

金黄色葡萄球菌是与人类疾病相关的最重要细菌之一。UDP-N-乙酰葡萄糖胺1-羧基乙烯转移酶（MurA）是参与细菌细胞壁肽聚糖合成的重要酶。目前尚未有金黄色葡萄球菌的MurA晶体结构被公布。在本研究中，我们利用AlphaFold 3预测了来自金黄色葡萄球菌的MurA蛋白结构。通过活性位点预测和分子对接技术，构建了金黄色葡萄球菌的MurA-UNAG复合体结构模型。随后通过分子动力学模拟对该模型进行优化，最终得到的优化结构被用于虚拟筛选。通过分子对接、MMGBSA分析以及MurA抑制活性试验，我们确定化合物X14（4-氯-3-（5-（2,4-二氧代-3-（2-氧代-2-（邻甲苯胺）乙基）噻唑烷-5-亚基）甲基）铀-2-基苯甲酸）是一种MurA抑制剂，其IC₅₀值为20.41±1.10 μM。此外，通过Tanimoto系数我们确认X14与已知的MurA抑制剂在结构上存在显著差异，属于一种新型MurA抑制剂。分子动力学模拟还揭示了X14与MurA之间可能的结合模式。同时，我们的研究也表明该化合物对人类细胞（HepG2细胞）具有较好的安全性，其IC₅₀值大于100 μM。总之，本研究不仅构建了MurA-UNAG复合体结构模型，还将其用于虚拟筛选，从而发现了一种新的MurA抑制剂。这些研究为药物研发提供了新的思路和方法。

图形摘要

金黄色葡萄球菌是与人类疾病相关的最重要细菌之一。UDP-N-乙酰葡萄糖胺1-羧基乙烯转移酶（MurA）是参与细菌细胞壁肽聚糖合成的重要酶。目前尚未有金黄色葡萄球菌的MurA晶体结构被公布。在本研究中，我们利用AlphaFold 3预测了来自金黄色葡萄球菌的MurA蛋白结构。通过活性位点预测和分子对接技术，构建了金黄色葡萄球菌的MurA-UNAG复合体结构模型。随后通过分子动力学模拟对该模型进行优化，最终得到的优化结构被用于虚拟筛选。通过分子对接、MMGBSA分析以及MurA抑制活性试验，我们确定化合物X14（4-氯-3-（5-（2,4-二氧代-3-（2-氧代-2-（邻甲苯胺）乙基）噻唑烷-5-亚基）甲基）铀-2-基苯甲酸）是一种MurA抑制剂，其IC₅₀值为20.41±1.10 μM。此外，通过Tanimoto系数我们确认X14与已知的MurA抑制剂在结构上存在显著差异，属于一种新型MurA抑制剂。分子动力学模拟还揭示了X14与MurA之间可能的结合模式。同时，我们的研究也表明该化合物对人类细胞（HepG2细胞）具有较好的安全性，其IC₅₀值大于100 μM。总之，本研究不仅构建了MurA-UNAG复合体结构模型，还将其用于虚拟筛选，从而发现了一种新的MurA抑制剂。这些研究为药物研发提供了新的思路和方法。

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