《British Journal of Haematology》：The association between inborn errors of immunity and Hodgkin lymphoma—A register-based case–control study in Sweden
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摘要：免疫功能障碍与霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）的病因有关，但先天性免疫缺陷（inborn errors of immunity, IEI）与HL之间的关联仍知之甚少。研究人员开展了一项覆盖瑞典五十年间的回顾性、基于登记处的病例对照
摘要：免疫功能障碍与霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）的病因有关，但先天性免疫缺陷（inborn errors of immunity, IEI）与HL之间的关联仍知之甚少。研究人员开展了一项覆盖瑞典五十年间的回顾性、基于登记处的病例对照研究，旨在探讨IEI与HL之间的关系。研究人员从瑞典癌症登记处中确定了1969年至2019年间诊断为HL的个体，并与人群对照进行匹配。数据关联至国家患者登记处，以识别已记录的国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）编码的IEI诊断。采用条件逻辑回归模型估计了与任何IEI及IEI亚组相关的HL优势比（odds ratios, ORs）。研究共纳入10 549例HL患者和42 225名对照。HL诊断时的中位年龄为49岁，其中57%为男性。22例HL病例和11名对照有记录的IEI诊断；其中大多数为抗体缺陷为主（predominantly antibody deficiencies, PAD；14例病例和8名对照）。任何IEI均与HL风险增加相关（OR 8.0；95%置信区间[confidence interval, CI] 3.9–16.5）。在IEI亚型之间未观察到HL风险的明显差异。IEI与HL风险增加密切相关。这些发现支持IEI在HL发病机制中的作用，并可能提示与其他IEI相关淋巴瘤相比，HL具有独特的病因学途径。
先天性免疫缺陷与霍奇金淋巴瘤的关联：一项基于瑞典登记处的病例对照研究解读
一、研究背景与目的
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）是一种源于成熟B细胞的肿瘤，其特征是在炎症细胞微环境中存在少量恶性细胞。先天性免疫缺陷（inborn errors of immunity, IEI）是一组异质性遗传性疾病，患病率约为6/10 000，以感染易感性增加、免疫失调、淋巴增殖和癌症风险升高为主要特征。其中，抗体缺陷为主（predominantly antibody deficiencies, PAD）的患者尤其易患肿瘤，淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤类型。PAD以B细胞功能障碍和抗体产生受损为标志，与HL共同起源于B细胞谱系。既往研究提示，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节病和免疫性血小板减少症等免疫失调状态与HL风险升高相关，而这些疾病本身也属于IEI的免疫失调表现。此外，IEI中常见的非恶性淋巴增殖在临床和免疫表型上与HL有重叠之处。IEI患者也面临EB病毒（Epstein–Barr virus, EBV）严重感染的风险，EBV被认为是自身免疫性疾病中HL的潜在介导因素。同卵双胞胎中HL的一致性率升高提示存在遗传易感性，而HL健康双胞胎中观察到的T细胞应答受损进一步支持IEI与HL之间的关联。部分IEI相关胚系变异也与已知的HL易感基因重叠，提示存在共享的遗传易感性。然而，IEI与HL之间的关联仍缺乏大规模人群水平的系统评估。为此，研究人员利用瑞典国家登记处数据开展了一项覆盖五十年（1969–2019年）的全国性病例对照研究，旨在比较IEI患者与一般人群对照中HL的优势比，并进一步探讨与HL关联更强的IEI类别。
二、研究方法概述
该研究为全国性、基于登记处的病例对照研究，数据来源包括瑞典总人口登记处（Total Population Register, TPR）、国家患者登记处（National Patient Register, NPR）、国家癌症登记处（National Cancer Register, NCR）和国家死因登记处（National Cause of Death Register, NCDR）。研究从NCR中识别1969–2019年间诊断为HL的全部个体（ICD-7编码201），并从TPR中按出生年份、性别和居住地区匹配4名人群对照。暴露定义为NPR中在入组日期（病例为淋巴瘤诊断日期，对照为对应日期）前12个月以上记录的IEI的ICD诊断编码。研究排除了有器官移植或HIV/AIDS记录的个体，以避免继发性免疫缺陷。采用条件逻辑回归模型估计IEI与HL的关联，并按匹配变量（性别、年龄、居住县）定义风险集。此外，还进行了敏感性分析，包括延长滞后时间（≥2年和≥5年）以及仅纳入1994年后的数据。
三、研究结果
（一）研究人群与队列特征
研究共纳入10 549例HL患者和42 225名对照。HL诊断时的中位年龄为49岁（四分位距28–69岁），年龄分布呈典型的双峰模式，男性占56.9%。在可获得SNOMED-O/2形态学编码的5 163例1993年后诊断的HL病例中，88%为经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL），最常见亚型为结节硬化型cHL（46%），其次为非特指型cHL（22%）和混合细胞型cHL（16%）。队列特征与既往HL流行病学报道一致，支持研究人群的代表性。
（二）HL人群中IEI的发生情况
在HL病例和对照中，分别有106例和63例曾被诊断为IEI。在排除入组前12个月内首次记录IEI诊断以及可能的误诊（如将IgE介导的过敏反应误认为高IgE综合征）后，最终分析纳入22例HL病例和11名对照。HL病例中IEI的患病频率约为200/10万人，对照中为26/10万人；在1994–2019年期间，对应频率分别为280/10万和55/10万。IEI诊断的中位年龄为45岁，男性占60%。PAD是最常见的IEI类别，在HL病例和对照中均占64%。
（三）IEI与HL的关联
条件逻辑回归分析显示，有IEI诊断记录的个体患HL的优势比显著升高（OR 8.0；95% CI 3.9–16.5）。在IEI亚型分析中，非PAD与PAD相比，HL优势比无统计学显著差异（OR 0.7；95% CI 0.1–3.2）。仅纳入1994年及以后入组个体的分析结果与主要分析一致（OR 6.5；95% CI 3.1–13.9）。敏感性分析中，采用≥2年或≥5年滞后期的分析仍显示IEI与HL的关联稳健，提示该关联并非由时间上邻近的诊断所驱动。
（四）合并IEI的HL患者特征
合并IEI的HL患者中，IEI诊断的中位年龄为41岁（范围0–79岁），IEI与HL诊断之间的时间间隔为13–312个月（中位数50个月）。至研究结束时，55%的IEI相关HL患者存活。在HL诊断前的回顾性分析中，32%的患者有细菌感染记录（如肺炎、鼻窦炎、支气管扩张和细菌性胃肠炎），14%有病毒感染记录（传染性单核细胞增多症和巨细胞病毒感染），18%有自身免疫病史（乳糜泻、免疫介导的血小板减少症/Evans综合征），23%有炎症性疾病记录（类风湿关节炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、炎症性肠病和银屑病），4.5%有淋巴增殖表现（脾肿大和淋巴结病）。在可获得形态学编码的18例IEI相关HL中，亚型分布与总体HL人群相似，以结节硬化型cHL（39%）和非特指型cHL（33%）为主。
四、讨论与结论
研究人员发现，既往有IEI诊断的个体患HL的优势比约为匹配人群对照的8倍，且该关联在延长滞后时间后依然稳健。据研究人员所知，这是首个基于人群数据探讨IEI与HL关联的研究。PAD在HL病例中占比最高，可能反映其在一般人群中较高的患病率。与既往某些研究报道的IEI相关淋巴瘤以混合细胞型为主不同，本研究中结节硬化型是最常见的HL亚型，提示IEI相关HL的病理机制可能与其他IEI相关淋巴瘤存在差异。此外，IEI相关HL的诊断年龄与总体HL人群相似，但IEI诊断的年份在后期明显增加，研究人员认为这反映了对IEI认识提高和诊断能力增强，而非真实发病率上升。研究还指出，在IEI患者中建立HL的确诊诊断可能具有挑战性，因为活检中恶性细胞稀疏分布，且共存的非恶性淋巴增殖、炎症和病毒感染可能类似新发淋巴瘤。研究的主要局限包括IEI病例数较少，无法进行校正分析，以及潜在的信息偏倚和残余混杂。尽管如此，研究结论表明IEI与HL之间存在统计学显著关联，支持IEI可能参与淋巴瘤发生过程，并提示HL的病因学途径可能不同于其他在IEI背景下发生的淋巴瘤亚型。这一发现强调了对IEI患者提高临床警惕和制定个体化治疗策略的重要性，可能有助于改善这一易感人群的管理和预后。
