《British Journal of Haematology》：Bone progression in multiple myeloma: Benefit of zoledronic acid for patients achieving at least Very Good Partial Response and prognostic value of bone turnover markers
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Magnolia研究证实，超过2年继续使用唑来膦酸（ZOL）可降低多发性骨髓瘤（MM）患者进行性骨病（PBD）的风险。这项随访研究调查了ZOL在达到非常好的部分缓解（VGPR）的患者与未达到该缓解的患者中的效果，以及骨转换标志物是否能够识别治疗停止后PBD风险
Magnolia研究证实，超过2年继续使用唑来膦酸（ZOL）可降低多发性骨髓瘤（MM）患者进行性骨病（PBD）的风险。这项随访研究调查了ZOL在达到非常好的部分缓解（VGPR）的患者与未达到该缓解的患者中的效果，以及骨转换标志物是否能够识别治疗停止后PBD风险增加的患者。研究人员分析了Magnolia试验的两个亚组：接受2年ZOL治疗后达到VGPR或更好的患者，随机分配至继续治疗或观察；以及随机分配至观察的患者，对其连续骨标志物（I型胶原C端交联端肽[CTX]、I型前胶原N端前肽[P1NP]、骨特异性碱性磷酸酶[BAP]、抗酒石酸酸性磷酸酶异构体5b[TRAcP]）进行了长达4年的测量。在达到VGPR或更好的患者中（亚组1），超过2年继续每月ZOL显著降低了PBD风险（风险比0.40；95%置信区间[CI]0.16–0.92）。ZOL停药后，骨标志物逐渐升高。CTX（≥0.30 μg/L）和TRAcP（≥4 U/L）水平升高与6个月PBD风险增加相关（分别为29%和15%）（亚组2）。超过2年继续ZOL似乎可降低达到VGPR或更好的患者的骨骼进展风险。CTX或TRAcP水平升高可能有助于识别可能从重新启动ZOL中获益的患者。
### 论文解读：多发性骨髓瘤骨进展的ZOL治疗获益与骨转换标志物预后价值
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）以骨破坏为常见特征，可导致显著发病率和永久性残疾，甚至影响工作年龄人群。早期每月使用唑来膦酸（zoledronic acid, ZOL）已被证实可降低进行性骨病（progressive bone disease, PBD）风险，因此ZOL是MM重要的支持治疗。然而，ZOL的最佳治疗持续时间尚不明确，现有指南建议至少12个月至多48个月。同时，ZOL存在副作用，如药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）、肾损害和低钙血症，因此理想策略是将治疗限于最可能获益的患者。既往国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南曾建议，接受ZOL至少1年并达到非常好的部分缓解（very good partial response, VGPR）或更好的患者，可考虑延长给药间隔或停药，该建议基于Myeloma IX试验的亚组分析。但新近欧洲血液学协会（EHA）/欧洲骨髓瘤网络（EMN）指南则推荐至少12个月至多48个月治疗，并承认VGPR或完全缓解（CR）患者的最佳持续时间仍不确定。Magnolia研究已显示，超过2年继续ZOL可降低整体MM患者的PBD风险，但未按缓解深度分层。基于此，本研究旨在明确达到VGPR或更好的患者是否仍能从超过2年的ZOL治疗中获益，并探索骨转换标志物能否识别停药后PBD高风险患者。
研究人员利用Magnolia试验（EudraCT号2014-002494-12）的数据，该试验纳入193例新诊断且需要治疗的MM患者，均接受每月ZOL治疗2年，随后随机分配至继续每月ZOL治疗2年或观察2年。本分析包含两个重叠亚组：其一为随机化时在最近一次治疗中达到VGPR或更好的患者（n=150），比较继续ZOL（n=77）与观察（n=73）的结局；其二为所有随机分配至观察的患者（n=94），对其连续检测骨转换标志物长达4年。主要结局为PBD、MRONJ、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），采用Cox回归计算风险比。骨转换标志物包括骨吸收标志物CTX和TRAcP，以及骨形成标志物P1NP和BAP。研究结果显示，在达到VGPR或更好的患者中，继续ZOL治疗组的PBD风险显著低于观察组（HR 0.40；95% CI 0.16–0.92；p=0.031），预防1例PBD所需治疗人数（NNT）为7.5，与整体人群相似。两组间PD、OS和MRONJ风险无显著差异。在停药后的观察组中，CTX≥0.30 μg/L与6个月内PBD风险28.6%相关，TRAcP≥4 U/L与15.2%相关，均显著高于低水平组。然而，骨形成标志物（BAP、P1NP）及形成/吸收比值未能预测PBD风险，且显著升高的骨吸收标志物仅见于少数样本。纵向分析显示，所有骨标志物在ZOL治疗期间显著下降，停药后逐渐回升但未达基线水平。本研究的意义在于，对达到VGPR或更好的患者，仅依据缓解深度停用ZOL可能并不合理，继续治疗至48个月可显著降低骨骼进展风险；同时，CTX或TRAcP升高可能提示短期内PBD风险增加，但临床应用价值有限，需进一步研究。
关键技术方法方面，本研究基于Magnolia试验的预设亚组分析，样本来自丹麦和挪威多个中心。主要技术方法包括：采用Cox比例风险模型分析时间-事件结局（PBD、MRONJ、PFS、OS）；使用电化学发光免疫分析（ECLIA）检测空腹血浆CTX和P1NP，以及血清TRAcP和BAP；通过卡方检验评估骨标志物阈值与6个月内PBD风险的关系；采用未配对t检验比较纵向骨标志物变化。实验室检测均在丹麦Lillebaelt医院生物化学与免疫学系完成，符合ISO 15189标准。
#### Sub study 1
在193例随机化患者中，150例（78%）在2年ZOL治疗后的最近一次治疗中达到至少VGPR。继续治疗组（n=77）与观察组（n=73）的基线特征可比。随访期间，观察组17例发生PBD，继续ZOL组仅7例。Cox回归显示，继续ZOL组PBD风险显著降低（HR 0.40；95% CI 0.16–0.92；p=0.031），NNT为7.5。两组在PD、OS和MRONJ方面无显著差异。针对随机化前达到CR的患者（n=69）进行亚组分析，继续ZOL组PBD的HR为0.47（95% CI 0.12–1.83），但差异未达统计学意义（p=0.278），可能受样本量限制。在无基线骨病且达到VGPR的患者（n=24）中，3例发生PBD，提示即使无既往骨病，VGPR患者仍存在PBD风险。
#### Sub study 2
共94例患者随机分配至观察组并纳入骨标志物亚组。研究人员分析了682份空腹血样（CTX、P1NP、BAP、TRAcP），其中470份有至少6个月随访，用于评估6个月内PBD风险。高水平的骨吸收标志物与PBD风险增加相关：CTX≥0.30 μg/L时，6个月内PBD风险为28.6%，而CTX<0.10 μg/L时风险<5%；CTX≥0.30 μg/L与<0.30 μg/L相比，PBD率分别为28.6%和6.1%（p<0.001）。TRAcP≥4 U/L与<4 U/L的PBD率分别为15.2%和6.1%（p=0.026）。但骨形成标志物（BAP、P1NP）及形成/吸收比值无预测价值。纵向分析显示，所有骨标志物在ZOL治疗开始后迅速下降，2年时显著低于基线，停药后逐渐回升，但未恢复至治疗前水平。此外，后续发生PD（无PBD）、PBD或未进展的患者之间，骨标志物水平无显著差异。
### 讨论与结论
讨论部分指出，2021年IMWG指南与2025年EHA/EMN指南在ZOL治疗建议上存在差异。本研究结果不支持仅依据达到VGPR或更好缓解而停用ZOL，因为该亚组患者继续治疗仍显著获益。尽管MRONJ在两组间无显著差异，但所有MRONJ病例均出现在继续治疗组，提示可能存在未能检测出的风险。对于CR或VGPR且无骨病患者，获益程度尚需更大研究明确。骨吸收标志物CTX和TRAcP升高与短期PBD风险相关，但未发现可完全排除PBD风险的低阈值，且显著升高仅见于少数患者，因此临床应用有限。研究人员建议，对于停药患者，可考虑每3个月监测CTX，以识别高风险人群并适时重启双膦酸盐治疗。同时，骨标志物在停药后缓慢回升，支持延长给药间隔的生物学合理性。
研究结论为：在这项Magnolia数据的二次分析中，超过2年继续ZOL与达到VGPR或更好的患者PBD风险降低相关。对于未接受ZOL的患者，骨吸收标志物TRAcP和CTX显著升高与6个月内PBD风险显著升高相关。需要进一步研究探讨监测这些标志物并考虑重新启动ZOL是否有助于预防MM患者的骨骼进展。
