综述：治疗性接入点：室周器官在药物递送与代谢调控中的作用

《British Journal of Pharmacology》：Therapeutic access points: The roles of circumventricular organs in drug delivery and metabolic regulation

　　

摘要 当前肥胖药物格局以GLP-1受体激动剂及新兴的多激动剂疗法为主导，这再次证实长期减重在很大程度上是通过中枢机制抑制食欲和重塑能量平衡来实现的。因此，人们重新关注外周给药的制剂如何进入大脑以发挥这些药理作用。室周器官（CVOs）构成特化的脑血界面，能够检测循环代谢、激素和炎症信号，并将其传递给调节心血管功能、生殖和能量稳态的神经环路。研究人员回顾了CVOs的组织结构和生理作用，特别强调正中隆起和最后区。这些结构是抗肥胖药物的关键作用位点，调控GLP-1受体激动剂的进入和信号传导，并整合能量状态和炎症挑战的信息。研究人员探讨了这些界面的失调如何促进肥胖发病机制，以及靶向CVO特异性机制如何改进未来的药物治疗。

1 引言

身体-大脑轴通过持续感知内部状态并调整自主神经、内分泌和行为输出来维持能量和葡萄糖稳态。该双向通路的破坏会导致肥胖、糖尿病及其他心脏代谢和神经退行性病变。经典观点认为，下丘脑和脑干背侧迷走神经复合体（DVC）是中枢神经系统感知和整合外周信号的主要部位。这些信号包括来自脂肪组织、肝脏、胰腺和胃肠道的营养物质和激素，用于协调进食、能量消耗、葡萄糖流动和神经内分泌反应。循环信号进入大脑通常被认为主要依赖血脑屏障（BBB）的选择性转运，但这忽视了“脑-体界面”的关键作用，尤其是室周器官（CVOs）。CVOs并非被动的“泄漏”结构，而是受生理和病理状态动态调节的界面。近年来，CVOs生物学因其对肥胖药物作用机制的重要性而备受关注。基于肠促胰岛素的单激动剂和双激动剂的临床成功凸显了中枢神经系统环路在介导食欲抑制、减重和血糖控制中的重要性。同时，剂量限制性副作用（尤其是恶心和呕吐）提示脑干厌恶反应环路的参与，这使得两个CVOs成为焦点：下丘脑正中隆起和脑干最后区。本叙述性综述概述了感觉和分泌型室周器官的结构与功能多样性，并深入探讨正中隆起和最后区作为抗肥胖药物代谢感知和治疗作用的初级界面。研究人员整合了血管和胶质生物学的最新进展，以及激素转运、神经环路参与和药物可及性的新见解，强调CVO结构如何塑造生理调节和药物结果，并讨论靶向这些脑-体门户以增强抗肥胖疗法和相关代谢干预的疗效和耐受性。

2 室周器官

CVOs是位于脑第三和第四脑室周围的特化结构，作为外周与中枢神经系统之间的关键界面。与受血脑屏障保护的大多数脑区不同，CVOs拥有高度特化的有孔微血管和独特的胶质结构，允许快速采样循环信号，同时在血液、脑脊液（CSF）和神经实质之间维持局部分区。CVOs通常分为感觉型和分泌型两个功能亚群。感觉型CVOs包括最后区（AP）、穹窿下器（SFO）和终板血管器（OVLT），它们检测循环信号并传递给下游靶标，从而塑造心血管、渗透性、代谢和行为反应。AP长期被认为通过检测循环催吐毒素启动呕吐等保护反应，但数十年研究也表明其参与代谢调节和外周能量相关信号的整合。SFO和OVLT主要参与口渴、渗透调节和心血管控制，响应血管紧张素II、渗透性扰动和炎症细胞因子。分泌型CVOs包括正中隆起（ME）、神经垂体（垂体后叶）、松果腺和穹窿下器官（SCO），主要介导神经内分泌输出至血液和/或脑脊液。然而，ME也通过调节循环代谢激素和抗肥胖药物进入下丘脑环路而具有感觉功能。在这两种类型的CVOs中，独特的结构特征（如有孔内皮细胞、扩大的血管周围间隙、特化的室管膜胶质细胞群和细胞外基质屏障）控制着进入大脑的外周信号的强度、时间和解剖靶向。重要的是，这种组织具有高度动态性。内皮窗孔、胶质屏障和转运机制在昼夜周期、代谢状态、炎症、衰老和疾病中表现出显著的塑性。CVOs作为“脑之窗口”的概念于20世纪70年代初提出，认识到它们的通透性和通信作用。CVOs毛细血管是有孔的，允许分子、肽、激素和免疫成分在血液和组织间通过。这种通透性由质膜囊泡相关蛋白（PLVAP）介导，PLVAP在窗孔内和跨内皮通道中形成隔膜，施加大小选择性限制，通常限制分子量低于约40 kDa的分子通过。在发育过程中，窗孔最初广泛存在于整个大脑，但在成年后主要局限于CVOs。尽管这种血管开放性可能被视为一种脆弱性，但它执行着至关重要的生理功能，使大脑能够快速检测内部环境的变化，从而协调全身反应并驱动下丘脑-垂体轴的神经内分泌控制。这种独特的通透性使CVOs成为循环信号和治疗剂影响中枢环路（如控制能量稳态）的战略性门户。此外，尽管CVOs缺乏传统的血脑屏障，但它们并不代表脑屏障系统中不受调节的开口。相反，每个CVO内共存着多种特化的屏障系统，精细调节外周与大脑之间的通信。CVOs之间通透性的程度和调节差异很大，反映了它们不同的功能作用，并凸显了它们在病理状态下作为可调节界面的潜力。除了有孔毛细血管外，CVOs还具有几层额外的屏障，包括排列在脑室表面的特化室管膜胶质细胞（如正中隆起中特征明确的伸长细胞，以及其他CVOs中存在的伸长细胞样细胞）和结构化细胞外基质组装。伸长细胞形成由紧密连接密封的脑室屏障，防止循环分子不受控制地扩散到脑脊液中，同时允许选择性转运。另一个屏障涉及细胞外基质成分沉积形成的神经元周围网络（PNN），这有助于调节脑与血液之间的分子交换。此外，CVOs的一个显著特征是存在由特化基底膜包围的扩大的血管周围间隙。这些间隙由血浆液和循环分子通过窗孔持续外渗形成，作为中间调节区，参与免疫监视、流体动力学和信号分布，然后进入神经环路。总之，CVOs是受调节的脑血界面，能够快速感知循环代谢、激素和炎症信号，同时保持脑和脑脊液的区室化。

2.1 OVLT

终板血管器（OVLT）位于第三脑室前壁腹侧部分，视交叉上方。作为感觉型室周器官，它位于视前下丘脑区域，协调体温调节、口渴、生殖和睡眠等主要稳态功能。OVLT含有初级渗透压受体神经元，通过控制口渴、盐欲和血压来调节体液稳态。这些神经元检测循环高渗NaCl和血管紧张素II。OVLT神经元表达外周代谢激素受体，如瘦素受体和胰岛素受体。脂肪储存增加时，脂肪细胞释放瘦素进入循环，通过外渗穿过OVLT的有孔血管，瘦素激活内侧视前区（mPOA）中表达瘦素受体的神经元，介导部分中枢瘦素产热作用和调节青春期启动。OVLT活动也受昼夜节律控制，因为视交叉上核（SCN）通过特化的门脉血管系统与OVLT相连，使SCN的神经分泌能直接到达OVLT的有孔血管，避免全身循环稀释。尽管该CVO中存在相关的稳态功能，但能量状态、昼夜节律和动脉压如何调节血管通透性，以及OVLT中伸长细胞样细胞在感知外周线索和血液渗透压中的作用仍不清楚。

2.2 SFO

穹窿下器（SFO）是位于第三脑室背侧表面的感觉型室周器官。SFO历史上与血管紧张素II感知以及口渴和体液稳态调节相关。口渴控制依赖于涉及OVLT、SFO和MnPO的复杂神经环路。SFO在血压调节中起核心作用，通过调节血管紧张素II。SFO已被证明是整合中枢，对多种外周信号有反应，包括渗透压、钠、钙、葡萄糖、胰淀素、胃饥饿素、胆囊收缩素、脂联素和瘦素。其中，主要由胰腺分泌的胰淀素代表关键的饱腹信号，可直接调节SFO内的神经元兴奋性。除了心血管调节，SFO还参与多种生理功能，包括食物摄入、厌食、能量平衡、饮水行为、渗透调节、免疫反应、发热反应和生殖功能。在SFO感知的激素中，瘦素和脂联素因其在连接代谢和心血管控制中的作用而特别受关注。瘦素可直接作用于SFO调节血压和摄水。然而，在饮食诱导肥胖模型中，这种反应被消除，表明SFO出现瘦素抵抗。相反，脂联素影响SFO神经元活动，禁食可增强脂联素敏感性。胰岛素受体在SFO胶质细胞中表达，其选择性消融导致体重增加、肥胖和肝脂肪变性，并伴有动脉血压慢性降低。新出现的证据表明，SFO是循环促炎细胞因子的主要中枢靶标。外周给予TNF-α和IL-1β可导致血压升高、心率加快和交感神经活动增强，这些效应似乎通过SFO介导。尽管SFO内源性昼夜节律活动的报道有限，但最近使用Period2::luciferase报告小鼠的研究表明，SFO和OVLT都表现出强大的内在昼夜节律。这些发现揭示了感觉型CVOs中以前未被认识的时间保持特性，并表明SFO介导的炎症、心血管和渗透信号的整合可能受时间门控，可能有助于饮水行为和自主调节的每日节律。

2.3 SCO

穹窿下器官（SCO）是一种进化上保守的特化室管膜结构，位于大脑背侧中线。结构上，SCO由高度极化的室管膜（伸长细胞样）细胞和亚室管膜细胞组成，具有强大的分泌功能。该CVO被血脑屏障和脑-脑脊液屏障的双重屏障系统包围。SCO是胚胎脑脊液成分的关键贡献者，释放信号分子，包括Wnt蛋白、载脂蛋白和成纤维细胞生长因子（FGF），影响神经发生、干细胞维持、轴突引导和脑室扩张。SCO最著名的功能是分泌高分子量糖蛋白，如SCO-脊髓蛋白，释放到脑脊液中并聚集形成线状结构Reissner纤维（RF）。最近的研究表明，SCO可能作为代谢传感器，响应循环葡萄糖，可能通过脑脊液动力学调节更广泛的稳态。SCO细胞表达葡萄糖转运蛋白GLUT2，并响应脑脊液葡萄糖升高而改变SCO-脊髓蛋白和Wnt-5a的分泌。这些变化被认为影响室管膜细胞活动和脑脊液信号传导。总之，SCO是一个关键但常被忽视的脑结构。其进化上保守的结构，以及分泌重要物质的能力和在早期发育中的作用，突显了其在脑与脑脊液之间通信、塑造发育中大脑以及可能支持成年期大脑变化中的重要性。

2.4 ME

正中隆起（ME）位于下丘脑结节区，形成第三脑室底，毗邻弓状核（ARH）。它形成一个以有孔门脉毛细血管、伸长细胞胶质和下丘脑神经元为特征的界面，是唯一被描述具有分泌和感觉能力的CVO。ME伸长细胞接触垂体门脉系统的有孔血管，其细胞体排列在第三脑室底部，产生紧密连接蛋白形成血-脑脊液屏障，防止外渗的循环分子到达第三脑室。迄今为止，由于ME参与能量稳态中的下丘脑-垂体轴及其在代谢疾病、肥胖、2型糖尿病和神经退行性疾病中的临床意义，它是最受研究的CVO。基于它们在第三脑室背腹侧位置及突起延伸，伸长细胞目前分为α1、α2、β1和β2，其中β细胞构成ME（ME伸长细胞）。然而，这种解剖分类并未涵盖每种伸长细胞亚型内存在的细胞异质性。ME伸长细胞执行分泌和感觉功能。通过适应其形态以适应能量状态，它们动态控制神经肽向门脉血管系统的分泌，并调节ME的屏障特性以感知和转运血液源性代谢信号，从而调节能量稳态。

2.4.1 不同能量状态下的ME结构

ME曾主要被视为参与下丘脑-垂体轴的分泌结构，现在被公认为一个动态的感觉门户，以能量状态依赖的方式调节循环代谢激素和抗肥胖药物进入下丘脑环路。血液分子进入下丘脑感知能量状态受ME通透性、血脑屏障紧密连接复合物、伸长细胞对营养物质的感知以及伸长细胞将外周激素主动转运至脑脊液的共同调节。ME伸长细胞在感知循环营养物质并积极与窗孔相互作用后，协调血-脑脊液-脑屏障的结构，控制血液源性分子和药物进入腹侧弓状核。具体而言，在禁食条件下，伸长细胞释放血管内皮生长因子（VEGF），通过局部作用于内皮细胞增加窗孔密度和血管通透性，允许外周信号进入腹侧弓状核。为防止外渗分子旁分泌扩散到脑脊液，ME伸长细胞在第三脑室周围加强其细胞体周围的紧密连接复合物。最近，研究人员展示了ME伸长细胞中VEGF受体表达的高度特异性模式，表明存在一个协调的胶质-内皮信号轴，能够整合外周线索与局部屏障重塑。此外，通过感知血糖的昼夜变化，SCN神经元与ME伸长细胞相互作用调节ME通透性，允许循环葡萄糖进入葡萄糖敏感的ARH神经元，控制ME屏障的昼夜节律变化。尽管有孔血管允许血液源性分子进入腹侧ARH实质，但扩散屏障阻止循环信号进一步进入背侧ARH。该屏障称为神经元周围网络（PNN），由透明质酸凝聚支架和附着的蛋白聚糖形成的细胞外基质构成。PNN覆盖快速放电抑制性神经元的细胞体，稳定突触并限制涉及星形胶质细胞的突触可塑性机制。在下丘脑中，PNN包埋下丘脑ARH神经元并形成ME/ARH边界。PNN重塑受能量状态调节，并由ME少突胶质细胞中的mTORC通路控制。ME中PNN的存在为理解循环分子如何进入下丘脑以及代谢综合征是否影响该结构增加了额外的复杂性。实际上，ME中PNN的可塑性和结构受能量状态精细调节，限制血液源性分子（如胃饥饿素）的进入，这种重塑在ME对禁食的适应性反应中发挥作用。值得注意的是，在饮食诱导肥胖模型中，随着代谢综合征的发展，ME中的PNN逐渐增加其密度和在ARH中的存在，从而限制胰岛素进入下丘脑，促进中枢胰岛素抵抗。

2.4.2 伸长细胞及其在能量稳态和代谢疾病中的参与

ME的伸长细胞作为血液源性分子的看门人，实现体-脑通信以控制能量稳态。为此，伸长细胞执行多种功能，包括维持血-脑脊液屏障、作为外周营养物质的化学传感器以及将代谢激素转运至内侧基底下丘脑。

伸长细胞作为化学传感器

伸长细胞功能为葡萄糖传感器，检测并处理来自脑脊液和全身循环的葡萄糖，涉及不同机制和反应。排列在ARH的伸长细胞响应脑脊液葡萄糖波动，释放ATP并产生ATP介导的Ca²⁺波，该机制通过ATP依赖性机制调节摄食型（NPY/AgRP）和厌食型（POMC）神经元的神经元活动，影响进食行为。伸长细胞的葡萄糖感应机制相当复杂，涉及甜味受体（Tas1r2/Tas1r3）。伸长细胞中葡萄糖转运蛋白的表达对感知全身循环能量状态至关重要——GLUT2表达是禁食进食反应所必需的，GLUT1表达受昼夜节律调节，控制下丘脑对循环葡萄糖的摄取。实际上，葡萄糖感应对伸长细胞完整性似乎至关重要，因为伸长细胞中葡糖激酶消融导致细胞死亡，进而损害全身能量稳态。伸长细胞还能检测脂肪酸和氨基酸。然而，关于伸长细胞的营养感应特性及其在代谢疾病中的实际意义需要更多研究。重要的是，最近发表的研究表明伸长细胞可分泌携带表面前胰岛素原的细胞外囊泡（EVs），使其能被下丘脑中表达胰岛素受体的神经元摄取。这些EVs携带mTORC成分等营养感应分子，可调节昼夜进食行为。伸长细胞能检测IL-1β并感知导致厌食的炎症过程。小鼠全身给予IL-1β刺激厌食性前列腺素E₂（PGE₂）释放，该过程依赖NF-κβ信号传导。

伸长细胞作为外周激素的穿梭载体

下丘脑整合外周和神经元信号以控制能量稳态，维持食物摄入和能量消耗之间的平衡。代谢器官分泌的外周激素，包括胃饥饿素（胃）、瘦素（脂肪组织）、胰岛素（胰腺）、FGF21（肝脏）和肠促胰岛素GLP1和GIP（肠道），向下丘脑传递能量可用性和储存的信息。尽管ME有孔血管允许高达40 kDa的外周激素到达ME附近的神经元，但窗孔的有限延伸，加上ME-ARH屏障中PNN形成的屏障，阻碍了外周信号到达位于背侧ARH血脑屏障后的POMC和AgRP神经元。然而，过去十年的研究表明，ME的伸长细胞可以主动将大多数代谢激素转运至脑脊液，然后可能作用于ARH中的靶神经元。胃饥饿素通过ME有孔毛细血管扩散后，可迅速结合表达生长素释放肽受体（GHSR）的NPY神经元发挥其摄食作用。尽管胃饥饿素可能到达血脑屏障后更远的GHSR表达神经元，但这种转运的机制仍不清楚。瘦素在ME外渗后，被伸长细胞末端通过网格蛋白包被的囊泡捕获，需要瘦素受体（LepR）和表皮生长因子受体（EGFR）表达，并涉及细胞外信号调节激酶（ERK）通路。重要的是，伸长细胞中LepR的缺失阻断瘦素进入下丘脑，通过损害胰腺胰岛素分泌促进能量失衡和葡萄糖不耐受。胰岛素也被伸长细胞捕获，激活胰岛素受体（IR）通路。实际上，伸长细胞中IR表达是调节胰岛素进入ARH所必需的，因为伸长细胞中IR消融减少了下丘脑胰岛素摄取，导致全身性胰岛素抵抗和对进食相关刺激适应的损害。此外，肝FGF21被小鼠和延长母乳喂养的高脂肪饮食大鼠的伸长细胞摄取，调节外周脂质代谢。当通过靶向表达肉毒杆菌毒素链B来减弱瘦鼠ME伸长细胞的转胞吞作用时，正中隆起至内侧基底下丘脑的瘦素转运耗尽，小鼠表现出能量失衡和葡萄糖不耐受。有趣的是，伸长细胞转胞吞作用的损害导致空间记忆改变，突显伸长细胞可能参与2型糖尿病的年龄相关发展和认知能力下降。确实，最近的证据支持伸长细胞参与认知下降过程，提出伸长细胞将Tau蛋白从脑脊液清除到全身循环中，阿尔茨海默病患者大脑中的伸长细胞含有病理性tau并表现出碎片化结构。

伸长细胞作为GLP-1R激动剂抗肥胖作用的促进者

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，餐后由肠L细胞、胰腺α细胞、孤束核（NTS）神经元和嗅球分泌。内源性GLP-1具有广泛的代谢作用，包括饱腹和饱足、体重维持和血糖控制，尽管由于其血清半衰期短（1.5分钟），其作用是一过性的。GLP-1受体（GLP-1R）激动剂是GLP-1R的长效激动剂，已成为肥胖管理的一线治疗。然而，这些药物仍会产生一些限制其疗效和依从性的副作用，因此这类药物的作用机制是深入研究的主题。GLP-1R激动剂被认为通过作用于ME/ARH区域和/或AP及部分相邻NTS区域中表达GLP-1R的神经元来调节能量稳态。GLP-1R激动剂如何到达下丘脑中表达GLP-1R的神经元直到该领域最近的发展才变得清晰。利拉鲁肽和索马鲁肽均不能被血脑屏障的内皮细胞摄取，而是被ME中的伸长细胞捕获。为了发挥其抗肥胖作用，利拉鲁肽必须通过完整的伸长细胞转胞吞作用转运至下丘脑，并且需要伸长细胞中GLP-1R的表达。GLP-1R激动剂（GLP-1RAs）可以从ME和AP的有孔血管中外渗，作用于局部和/或邻近区域的神经元，尽管这种扩散的程度以及所募集环路的意义仍存在争议。另一项研究调查了这些药物的疗效是否可以通过增加其进入CVOs来实现，表明胰岛素诱导的低血糖可以调节CVOs中中央有孔血管的形成，增加Exendin-4在高脂肪饮食小鼠ME和AP中的渗透。值得注意的是，据报道Exendin-4能够比临床用于肥胖治疗的酰化GLP-1RAs（即利拉鲁肽和索马鲁肽）更大程度地进入大脑。GLP-1RAs可作用于中枢以增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。中枢给予GLP-1和激活嗅球中的GLP-1R神经元可提高葡萄糖推注后的血浆胰岛素水平，证明中枢神经系统参与胰岛素释放。在下丘脑内，利拉鲁肽激活POMC-GLP-1R神经元，该群体功能障碍导致葡萄糖不耐受和胰岛素释放缺陷，原因是副交感神经放电减少。实际上，伸长细胞GLP-1R介导的转胞吞作用对于利拉鲁肽在血糖正常条件下通过下丘脑→迷走神经传出→胰腺环路控制胰岛素分泌至关重要。然而，该研究也发现，在饮食诱导肥胖（DIO）条件下，利拉鲁肽通过其绕过伸长细胞转运的外周途径发挥其抗糖尿病作用。

2.4.3 ME与下丘脑-垂体轴

作为分泌型CVO，ME构成下丘脑和腺垂体之间的神经血管界面，来自视前区和PVH的室周神经元的轴突末端通过ME的有孔血管将其神经肽释放到垂体门脉系统。窗孔的程度和数量以及ME中的轴突-血管接触受ME伸长细胞的感觉特性严格控制。这些ME中的相互作用使神经肽能够释放到门脉系统以到达腺垂体，控制下丘脑-垂体轴的活动：下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）、下丘脑-垂体-生长轴（HPS）和下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。另一方面，PVH和SON的大细胞神经元将其神经肽催产素和加压素直接释放到全身循环中，投射到神经垂体（垂体后叶）。这些轴构成生殖、食欲、应激、泌乳、生长和甲状腺及代谢系统的神经内分泌控制机制。伸长细胞通过感知ME中室周神经元释放的促甲状腺激素释放激素（TRH）来控制HPT轴的活动；伸长细胞调节围绕窗孔的末端足大小，从而调节TRH对门脉循环的可及性。此外，通过表达碘甲腺原氨酸脱碘酶2（Dio2），ME伸长细胞可以将循环甲状腺素（T4）代谢为三碘甲状腺原氨酸（T3），这是神经元TRH产生负反馈所必需的。ME伸长细胞在控制HPG轴中也起着相关作用，因为它们在发情周期中表现出结构变化，调节促性腺激素释放激素（GnRH）神经末梢对有孔毛细血管的可及性。重要的是，最近已证明伸长细胞表达雌激素受体-α（Erα），通过限制GnRH末梢对有孔毛细血管的进入来介导雌激素负反馈机制。尽管ME伸长细胞在HPT和HPG轴中的作用已被广泛研究，但ME伸长细胞与产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）以控制HPA轴的神经元之间的相互作用仍几乎未被探索。总之，ME整合分泌和感觉功能以调节神经内分泌输出和代谢稳态，依赖于有孔血管、伸长细胞和胶质-血管相互作用的特化界面。ME结构所承载的可塑性以及伸长细胞介导的转运机制，揭示了一个可借用的战略神经血管枢纽，可作为增强药物递送和恢复代谢及神经内分泌功能的药理靶点。

2.5 AP

最后区（AP）构成第四脑室腹侧底的一部分，位于NTS的背内侧。与NTS和迷走神经背侧运动核（DMX）一起，它形成背侧迷走神经复合体（DVC）。尽管DVC在物种间存在结构和地形差异，但AP存在于大多数脊椎动物中，表明其作为化学感觉内感受的关键位点具有保守作用。关于AP的解剖、分子和环路结构，许多关键问题仍未解决，但其在代谢内感受中的生理作用使其成为代谢性疾病的一个重要但可能未被充分开发的药理靶点。

2.5.1 AP的功能解剖

AP最初被定义为“化学感受器触发区”，是响应血液毒素和催吐单胺检测而呕吐所必需的。受体结合研究确定AP也表达循环代谢激素的受体，包括胆囊收缩素、胰淀素和GLP-1。最近，单细胞转录组分析已解析了这些群体的分子特性，揭示了多个分子上不同的神经元群体，它们表达多种受体的不同组合，并投射到DVC及更远处的至少部分不同的下游靶标。这种分子和细胞异质性否定了AP仅仅是毒素均匀化学传感器的观点。它可以被更好地理解为一个多重化学感觉器官，由用于检测多种类型循环信号的平行感觉通路组成，这些信号可通过其有孔血脑屏障进入该区域。这种多重传感器模型假定循环配体可以到达AP中神经元的树突和/或胞体。这对于许多分子确实是可能的，尽管AP对循环并不呈现完全开放的界面，而是一个多层的、大小依赖的过滤屏障。PLVAP有孔毛细血管允许循环分子外渗，但对实质的进入受分子量限制。这已使用不同分子量的荧光葡聚糖得到证明。10至70 kDa之间的葡聚糖能够穿过内皮细胞层，但被保留在内外层粘连蛋白阳性基底膜之间的扩大血管周围间隙中，在那里它们可能被CD163⁺/CD169⁺血管周围巨噬细胞隔离。这与以下事实一致：荧光标记的双GLP-1R/GIPR激动剂LUXendin660和GLP-1R拮抗剂LUXendin645（均在此中间分子量范围内）扩散到整个AP实质，但扩散似乎限于AP（和ME）边界之外。虽然荧光标记本身通常给这些标记配体增加≤1 kDa，但未标记的GLP-1RA抗肥胖药物利拉鲁肽和索马鲁肽的临床制剂也在此中间大小范围内。使用I¹²⁵放射性标记的这些药物进行的大脑通透性研究显示，在血脑屏障之外无法测量到药物进入大脑，这与这些药物主要局限于CVOs内作用部位以及仅限于从CVO边界局部扩散可立即到达的邻近部位的想法一致。目前尚不清楚这些边界是如何定义的，以及它们是否构成被动结构或主动调节的屏障。伸长细胞样细胞占AP细胞群体的三分之一以上，并在整个结构中延伸出密集的波形蛋白和GFAP免疫反应性突起网络，可能有助于AP-NTS界面的胶质屏障。尽管在最早的AP超微结构研究中就已被确认并被认为是“关键受体元件”，但这些胶质“屏障细胞”从未用细胞类型特异性遗传工具研究以探究其感觉或屏障功能。值得注意的是，电子显微镜显示AP伸长细胞样细胞的突起最初与外层基底膜接触，神经元树突位于其后。这种排列提出了一种可能性，即归因于AP神经元的细胞因子驱动反应可能是由形成血管周围区室实质接触第一点的胶质细胞启动或至少传递的。除了空间组织外，AP还表现出时间调节。AP包含自主昼夜节律振荡器，神经元和非神经元DVC群体中均有钟基因表达，并作为局部起搏器，其与NTS的断开会减弱NTS节律性。DVC分子钟还门控屏障通透性，夜间循环葡聚糖向NTS的渗透更强。这些时钟节律与进餐时间而非光暗周期同步，并驱动神经递质受体基因（如Gabra1、Htr2c和Prokr2）的节律性表达，提出了针对DVC受体的药物治疗可能随一天中的时间而疗效不同的可能性。除了完善的化学感觉通路外，AP还可以通过传入迷走神经从外周接收信息。这种内脏和大脑之间的主要神经元通信通路典型地终止于NTS，但也存在一条鲜为人知的迷走神经直接支配AP的通路，得到各种解剖学和遗传学定义的迷走神经元亚群（包括一些具有胃肠道末梢的神经元）证据的支持。这表明至少一些AP神经元群体整合来自胃肠道的神经元和激素信号。然而，涉及的细胞类型、精确的信号传导机制以及它们介导的功能过程目前在很大程度上未知。

2.5.2 与肥胖药物治疗相关的AP神经元群体

AP内的异质性神经元群体参与介导厌恶行为（包括恶心和呕吐）以及推定引发非厌恶饱腹和/或饱足过程的环路。