《British Journal of Pharmacology》：Long non-coding RNAs at the crossroads of inflammation, cancer and angiogenesis: Molecular mechanisms and their potential as therapeutic targets
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长链非编码RNA（lncRNAs）是一类广泛的非蛋白编码RNA，被表征为表观遗传、转录和转录后水平基因表达的新调控因子。因此，lncRNAs通过调节促炎、促癌和促血管生成通路，参与生理过程的调控以及人类疾病和癌症的发展。炎症、癌症和血管生成通过一个信号和通路网
长链非编码RNA（lncRNAs）是一类广泛的非蛋白编码RNA，被表征为表观遗传、转录和转录后水平基因表达的新调控因子。因此，lncRNAs通过调节促炎、促癌和促血管生成通路，参与生理过程的调控以及人类疾病和癌症的发展。炎症、癌症和血管生成通过一个信号和通路网络相互关联，该网络通过反馈环路自我强化。炎症触发血管形成以输送免疫细胞和营养物质，随之新血管增强炎症细胞和因子的供应。慢性炎症诱导由肿瘤衍生信号引发的致癌转化和血管生成，支持肿瘤生长并为远端转移提供途径。在此，研究人员综述了lncRNAs在胃肠道中这些过程和相互作用中的参与，特别关注炎症和癌症血管生成。由于lncRNAs具有高度细胞、组织和疾病特异性表达，它们成为开发具有有限脱靶效应和毒性的新型疗法的有吸引力靶点。研究人员讨论了新发现，这些发现强调了lncRNA靶向作为治疗应用在胃肠道炎症和癌症血管生成中的价值，并指出了当前知识和理解中的空白。研究人员阐述了用于药理学靶向lncRNA的先进方法及其优势和挑战。
论文主体部分包括引言、lncRNAs在炎症与癌症中的作用、lncRNAs在癌症血管生成中的作用以及治疗潜力。在引言中，论文介绍了lncRNAs作为基因表达调控的新层次，概述了其分类（如基因间、反义、有义、内含子、增强子或假基因）和多种调控机制，包括作为蛋白质复合物支架、调控染色质组织、作为竞争性内源RNA（ceRNAs）海绵化microRNAs（miRNAs）、转录调控、选择性剪接调控以及顺式调控增强子活性。同时，论文阐述了血管生成在癌症与炎症中的角色：生理性血管生成受促血管生成因子（如血管内皮生长因子，VEGF）和抗血管生成因子平衡调控，但在肿瘤中“血管生成开关”维持持续激活，导致异常新生血管形成，支持肿瘤生长和转移。慢性炎症与血管生成形成恶性循环，炎症触发血管形成以输送免疫细胞，反之新血管增强炎症因子供应。炎症、癌症和血管生成通过NF-κB/细胞因子/趋化因子、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin、JAK/STAT、p53、Ras-MAPK、HIF-1、VEGF/VEGFR和NOS等通路相互连接。
在lncRNAs在炎症与癌症中的作用部分，论文讨论了NF-κB通路与细胞因子调控：lncRNA USP30-AS1抑制NF-κB活性，其下调导致IκBα降解，增强NF-κB转录活性，上调NLRP3、IL-1β和IL-18。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，lncRNA gm9795通过激活内质网应激（ERS）促进NF-κB/c-Jun N端激酶（JNK）通路，分泌促炎细胞因子。lncRNA MALAT1在肝细胞癌（HCC）中上调，作为支架将BRG1和磷酸化p65（pP65）招募至IL-6和IL-8启动子，促进炎症相关HCC进展。在细胞因子与JAK/STAT3信号方面，lncRNA CASC2在急性胰腺炎（AP）中上调，通过正反馈环调控IL-6和IL-17表达，由炎症依赖性转录复合物CPM（CtBP1/2、PCAF和c-Myc）介导。lncRNA DGCR5-S在食管鳞状细胞癌（OSCC）中上调，通过结合三脯氨酸辅酶（TTP）抑制其去磷酸化，上调细胞因子表达，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）迁移、癌症相关成纤维细胞（CAFs）稳定化和血管生成。lncRNA NEAT1在HCC中高表达，通过IL-6/STAT3反馈环增强NEAT1_2转录，其与NONO相互作用，捕获STAT3抑制性蛋白PRDX5和GSTP1的mRNAs，促进HCC进展。相反，lncRNA TPTEP1通过与STAT3结合抑制其磷酸化，抑制炎症相关HCC，而GNAS蛋白抑制此相互作用。在细胞外基质（ECM）重塑方面，lncRNA EPR在结肠中促进杯状细胞产生粘液，通过与靶基因启动子相互作用和三维染色质重塑，影响Muc2和B3gnt6表达，其缺失增加结肠炎和结肠炎相关结直肠癌（CAC）易感性。lncRNA XIST通过海绵化miR-133a-3p激活RhoA/ROCK信号，促进肌动蛋白聚合、上皮间质转化（EMT）和肿瘤转移。
在lncRNAs在癌症血管生成中的作用部分，论文详细阐述了Wnt/β-catenin通路激活：lncRNA STEAP3-AS1在结直肠癌（CRC）中上调，通过稳定STEAP3 mRNA增加铁离子水平，抑制GSK3β磷酸化，释放β-catenin入核，激活Wnt信号。lncRNA CCAT5在胃癌（GC）中激活，由β-catenin/TCF3复合物诱导，通过结合STAT3并阻断SHP-1介导的去磷酸化，促进STAT3核转位，与Wnt信号协同。lncRNA-APC1由APC调控，通过结合Rab5b mRNA抑制CRC细胞生长、转移和血管生成。LINC01314在GC中下调，通过靶向KLK4抑制Wnt/β-catenin通路和血管生成。在PI3K/Akt/mTOR通路激活方面，lncRNA FLANC在CRC中稳定pSTAT3诱导VEGFA表达，促进血管生成。lncRNA PVT1在GC中上调，与STAT3结合稳定pSTAT3，通过pSTAT3/VEGFA轴促进血管生成，且受ALKBH5的m6A去甲基化调控。lncRNA LINC01446在HCC中上调，通过结合SRPK2阻断其泛素化，促进SRPK2/SRSF1/VEGFA轴和下游PI3K/Akt/mTOR通路，增强血管生成。lncRNA ZFAS1在CRC中通过海绵化miR-150-5p上调VEGFA，并促进VEGFR2磷酸化。lncRNA SNHG14在HCC中通过H3K27乙酰化上调PABPC1，抑制PTEN，激活PI3K/Akt和VEGF。lncRNA HNF1A-AS1在GC中作为ceRNA结合miR-30b-3p，上调PIK3CD，激活PI3K/Akt通路，促进VEGF-A和VEGF-C分泌。lncRNA PTENP1在HCC中作为ceRNA海绵化miR-17、miR-19b和miR-20a，解除对PTEN和PHLPP的抑制，抑制PI3K/Akt/mTOR通路和血管生成。lncRNA AC005392.2在CRC中通过促进GLUT1 SUMO化稳定其蛋白，增强糖酵解和血管生成拟态（VM）。在细胞周期失调方面，lnc-RP11-536K7.3通过招募SOX2激活USP7，稳定HIF-1α，促进细胞增殖和血管生成。lncRNA SH3PXD2A-AS直接结合p53，调控其靶基因转录，增强血管生成。NEAT1在OSCC中通过海绵化miR-590-3p上调MDM2，促进p53泛素化降解，增强细胞增殖和血管生成。在基因组不稳定性与表观遗传调控方面，lncRNA SNHG17在H. pylori感染后由NF-κB诱导，通过核内招募NONO激活易错配的非同源末端连接（NHEJ）修复，以及细胞质海绵化miR-3909上调RING1抑制同源重组（HR）修复，导致基因组不稳定。lncRNA LINC00337在CRC中招募DNMT1甲基化CNN1启动子，促进肿瘤生长和血管生成。lncRNA BZRAP1-AS1在HCC中招募DNMT3b甲基化THBS1启动子，抑制TSP-1表达，促进血管生成。lncRNA LOC101928222在CRC中结合IGF2BP1稳定HMGCS2 mRNA，增强胆固醇合成和血管生成。lncRNA H19在GC中通过YTHDF1识别SCARB1 mRNA的m6A位点，促进其翻译，增强胆固醇摄取和血管生成。在肿瘤微环境（TME）方面，lncRNA VPS9D1-AS1在CRC中作为支架结合TGF-β、TGFBR1、SMAD1/5/9和RPS3，激活TGF-β信号，并通过SMAD4诱导OAS1转录，激活IFNAR1，上调PD-1，导致CD8+ T细胞耗竭和免疫逃逸。lncRNA TUG1在HCC中通过METTL3甲基化上调，结合YBX1转录激活CD274和CD47，并海绵化miR-141和miR-340，促进免疫逃逸。lncRNA MNX1-AS1在OSCC中通过抑制HERC2稳定MNX1，增强YBX1与CD274启动子结合，上调PD-L1。lncRNA MALAT1在HCC中通过海绵化miR-140上调VEGFA，诱导M2型巨噬细胞极化，促进血管生成。lncRNA CRNDE在HCC中间接促进M2极化。NAT10通过稳定XIST诱导YAP1介导的VEGFA转录，调节血管-免疫串扰。HIF-1α调控lncRNA HITT，在常氧下通过结合YB-1抑制HIF1A翻译，或通过PRC2招募抑制HIF1A转录；缺氧时miR-205降解HITT。lncRNA LINC00501在GC中通过P300乙酰化上调，结合hnRNPR增强SLUG表达，通过SLUG/VEGFA/CXCL12轴促进EMT和血管生成。lncRNA JPX在OSCC中通过海绵化miR-516b-5p上调VEGFA，促进EMT和血管生成。
在治疗潜力部分，论文讨论了靶向lncRNA的优势：高组织、细胞和疾病特异性，作为表观遗传和转录调控主控因子，可调控整个通路。靶向lncRNA表达的方法包括小干扰RNA（siRNAs）、短发夹RNA（shRNAs）和反义寡核苷酸（ASOs），其中ASOs通过RNase H介导的降解或空间位阻发挥作用，化学修饰（如2′O-甲基化、锁核酸）提高稳定性。CRISPR/Cas技术可用于基因组水平调控lncRNA表达，包括插入终止序列或使用CRISPRi/a。靶向lncRNA结构的方法聚焦于RNA G-四链体（rG4s），小分子如PhpC、TMPyP4和RGB-1可破坏rG4结构，干扰lncRNA与蛋白的相互作用。挑战包括lncRNA序列跨物种保守性差、序列靶向的脱靶效应、rG4配体对RNA的选择性困难以及递送效率问题。当前递送方法包括脂质纳米颗粒和聚合物载体。未来展望中，尚无lncRNA疗法获FDA或EMA批准，首个进入临床试验的ASO Andes-1573靶向非编码线粒体RNA，部分lncRNA作为诊断生物标志物在观察性试验中评估。人源化器官芯片技术有望评估非保守lncRNA的治疗潜力。
