《Canadian Respiratory Journal》：Elevated HMGB1 Levels in Neonates With Bronchopulmonary Dysplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis
编辑推荐：
背景：为评估高迁移率族蛋白箱1（high-mobility group box 1，HMGB1）在支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）中的临床相关性，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，比较患有与未患BPD新生儿的
背景：为评估高迁移率族蛋白箱1（high-mobility group box 1，HMGB1）在支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）中的临床相关性，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，比较患有与未患BPD新生儿的HMGB1水平。方法：检索截至2025年3月1日的8个数据库（PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI、VIP、Wanfang及CBM），纳入报告新生儿血清或支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）HMGB1水平的队列研究，使用RevMan 5.4进行荟萃分析。结果：共纳入7项研究（n=527名新生儿；308例BPD，219例对照）。BPD新生儿BALF中HMGB1浓度显著高于非BPD者（均数差（mean difference，MD），5.04 ng/mL；95%置信区间（confidence interval，CI），4.09–5.99；p<0.00001）。血清HMGB1浓度亦较高（MD，7.24 ng/mL；95% CI，4.53–9.96；p<0.00001）。按出生后时间点亚组分析显示BPD婴儿血清HMGB1水平倾向于高于对照；但从Ⅰ期到Ⅲ期的渐进性升高此后趋于平稳，Ⅳ期（>20天）未进一步增加。结论：BPD新生儿血清与BALF中总HMGB1浓度升高，可能反映BPD相关的炎症性肺损伤。然而，HMGB1的临床效用受限于其缺乏疾病特异性，且当前检测无法区分具有不同生物学活性的氧化还原异构体。需进一步前瞻性研究以明确其诊断与治疗相关性。
研究背景与立项依据
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是低出生体重早产儿最常见的慢性肺病，与长期呼吸并发症、神经发育损害及显著医疗负担相关。尽管新生儿重症监护进步使早产儿存活率提高，BPD发病率未降反升。其发病机制涉及炎症、氧化应激、肺泡化受损及微血管发育不良，其中无菌性炎症由内源性损伤相关分子模式蛋白驱动受到关注。高迁移率族蛋白箱1（high-mobility group box 1，HMGB1）作为典型损伤相关分子模式，在细胞损伤时释放至胞外，通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2/4/9及晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）激活核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）通路放大炎症，且具全硫醇（趋化）、二硫键（促细胞因子）、终末氧化（失活）三种氧化还原异构体。临床前BPD模型显示靶向HMGB1肽段可减轻肺损伤，但既往临床研究存在样本小、方法异质、时序不一致及诊断价值不明等局限。为此，研究人员在《Canadian Respiratory Journal》发表本系统评价与荟萃分析，旨在比较BPD与非BPD新生儿总HMGB1浓度、刻画时序特征并评估其作为炎症性肺损伤标志物的潜力。
主要技术方法
研究人员检索8个中英文数据库至2025年3月1日，按预先标准纳入胎龄<37周、依国际共识或Jobe–Bancalari标准诊断BPD的队列研究，标本为血清/血浆或BALF，效应量取均数±标准差（standard deviation，SD）或中位数与四分位距（经Wan法转换）。由双人独立筛选与提取，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评质量，RevMan 5.4行荟萃分析：连续变量报均数差（mean difference，MD）与95%置信区间（confidence interval，CI），I2>50%用随机效应模型，否则固定效应；做亚组、敏感性分析，漏斗图与Begg检验评发表偏倚。样本来源于中美日三国共7项队列、527名早产儿（308 BPD/219对照）。
研究结果
3.1 文献筛选：初检112条，去重后51条，经题摘与全文筛得7篇入合成。
3.2 基本特征：7篇均为队列，含BALF单项、血清单项及血+BALF并行者，部分按NorthwayⅠ–Ⅳ期（Ⅰ:1–3天，Ⅱ:4–10天，Ⅲ:10–20天，Ⅳ:>20天）或生后D1/D3/D7/D14/D28报告；NOS 5–8分。
3.3 BALF中HMGB1：4项研究，随机效应合并MD=5.04 ng/mL（95% CI 4.09–5.99，p<0.00001），I2=88%；敏感性分析稳定，Begg检验p=0.308无发表偏倚。结论：BPD儿BALF总HMGB1显著升高。
3.4 血清中HMGB1：5项研究，随机效应合并MD=7.24 ng/mL（95% CI 4.53–9.96，p<0.00001），I2=95%；排除Du Weiwei等研究后I2降至23%，固定效应MD=8.84（8.12–9.56），亚组与漏斗图支持稳健。结论：BPD儿血清总HMGB1显著升高。
3.5 亚组分析：按生后分期，血清HMGB1在BPD组各期均高于对照（Ⅰ期MD=3.62，Ⅱ期5.99，Ⅲ期9.73，Ⅳ期10.85，均p≤0.0006）。BPD组加权均值Ⅰ→Ⅱ→Ⅲ期递增（18.34→22.52→24.71 ng/mL），Ⅳ期回落至21.95 ng/mL；组内配对比较示Ⅱ>Ⅰ、Ⅲ>Ⅰ、Ⅲ>Ⅱ均显著，Ⅳ与Ⅰ有差但与Ⅱ/Ⅲ无差；非BPD组各期无时序变化。结论：BPD血清HMGB1在生后前20天渐进上升，Ⅲ期后进入平台。
讨论部分总结
研究人员指出总HMGB1升高支持其参与BPD炎症级联，但因所纳研究均测总HMGB1而未分氧化还原异构体，不能直接推定促炎活性增强；时序上Ⅰ–Ⅲ期升高与肺泡上皮损伤、巨噬细胞极化及IL-33–ST2轴扰动吻合，Ⅳ期平台可能反映炎症向结构重塑过渡。HMGB1拮抗剂（BoxA、甘草酸、加贝酯）在临床前可抑TLR/RAGE–NF-κB信号与胶原沉积，具转化潜力；但HMGB1亦升于新生儿肺炎、败血症等，缺乏疾病特异性，且无临床切值。局限含异质性源（标本/分期/诊断标准）、缺疾病对照、未测异构体、胎龄分层不足及潜在发表偏倚。
结论部分翻译
本系统评价与荟萃分析表明，BPD新生儿总HMGB1浓度升高，可能反映疾病相关炎症性肺损伤。然而HMGB1并非BPD特异，且所纳检测未区分具不同生物学活性的氧化还原异构体，这些限制制约了总HMGB1作为独立诊断标志物的用途，也妨碍对其促炎活性的直接推断。未来前瞻性研究应纳入适宜疾病对照组、采用氧化还原敏感 assay（检测法），并判定HMGB1是否在既定BPD预测因子外提供增量诊断或预后价值；尚需界定临床相关阈值、阐明特定HMGB1异构体连接肺发育受损的分子通路，并评估靶向HMGB1干预的安全与疗效。既有证据支持HMGB1作为BPD候选标志物与潜在治疗靶点，但其临床效用待确立。
