《Cancer Reports》：Association Between Metformin Use and Risk of Lung Cancer in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis
背景与目的：肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）是最常见的内分泌疾病，通常使用二甲双胍（Metformin）这一降糖药物治疗，该药物已显示出潜在的抗癌特性。本荟萃分析旨在探讨T2DM患者中二甲双胍使用与肺癌风险的关联。
方法：研究人员对在线数据库进行了全面检索，截至2026年1月1日，以识别相关的观察性研究。经过筛选后，提取了适当的数据。荟萃分析采用最充分调整的风险比（hazard ratio, HR）及相应的95%置信区间（confidence interval, CI）作为效应量。所有统计分析均使用R统计软件进行。
结果：29项观察性研究的合并分析显示，与非使用者相比，二甲双胍使用者的肺癌风险显著降低（HR: 0.85, 95% CI: [0.77–0.94], p = 0.002）。亚组分析显示，在队列研究中存在显著关联（HR: 0.79, 95% CI: [0.70–0.89], p < 0.01），在亚洲进行的研究中也存在显著关联（HR: 0.82, 95% CI: [0.68–0.99], p = 0.04）。延长二甲双胍使用（>3年）与肺癌风险显著降低相关（HR: 0.87, 95% CI: [0.79–0.95]; p < 0.01），而较短时间使用未观察到显著效应。
结论：本荟萃分析表明，二甲双胍使用对T2DM患者具有潜在的预防肺癌的保护效应，观察到风险显著降低，尤其是在长期使用者及亚洲人群中。队列研究和延长使用时间中发现的显著关联强调了二甲双胍在肺癌预防中的前景。
1 引言
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，每年新发病例超过200万。尽管诊断和治疗取得了进展，但肺癌预后仍然较差，尤其是晚期疾病，这凸显了有效预防和治疗策略的必要性。T2DM作为一种快速增长的全球健康负担，已被认为与肺癌发病率和肺癌特异性死亡率的增加相关。已提出的几种生物学机制，包括慢性高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）信号通路的激活，可能在促进T2DM个体的肿瘤发生和进展中发挥作用。鉴于二甲双胍作为T2DM一线治疗的广泛使用，其潜在的抗癌特性引起了相当大的关注。实验和流行病学研究表明，二甲双胍可能通过多种机制抑制癌症的发生和进展，包括调节细胞代谢、抑制增殖信号通路以及降低全身胰岛素水平。这些观察结果强调了在T2DM患者中研究二甲双胍使用与肺癌风险及预后关系的重要性。
二甲双胍作为广泛处方的一线T2DM治疗药物，其潜在的抗癌特性已吸引了大量关注。在过去的十年中，众多流行病学、临床和实验研究调查了二甲双胍使用与多种恶性肿瘤（包括胃癌、膀胱癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和甲状腺癌）的风险、进展和预后的关联。这些效应背后的潜在机制包括激活AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路、降低胰岛素和IGF-1信号传导，以及抑制肿瘤细胞增殖和转移。尽管关于二甲双胍和癌症的证据很多，但不同癌症类型和人群之间的研究结果并不一致，这凸显了进一步研究其在癌症预防和治疗中潜在作用的必要性。
尽管实验研究和流行病学调查提供了令人鼓舞的证据，但二甲双胍使用与肺癌风险之间的关联仍不确定。一些观察性研究报道了二甲双胍对预防肺癌发生的潜在保护作用，而另一些研究则未观察到显著关联。此外，先前的研究表明，接受二甲双胍治疗的T2DM患者癌症发病率和肺癌相关死亡率较低。这些不一致的发现可能归因于研究设计、人群特征、暴露评估、混杂因素调整和地理环境的差异。尽管二甲双胍作为一种潜在的抗癌药物引起了相当大的兴趣，但关于其在肺癌预防中作用的现有证据仍然零散，尚未得到全面综合。
因此，有必要进行系统综述和荟萃分析，以更精确地估计二甲双胍使用与肺癌风险的关联。本研究旨在系统评估和定量综合观察性研究中关于T2DM患者这一关系的证据。除了生成合并风险估计外，本研究还通过亚组和敏感性分析探索异质性的潜在来源。通过整合现有证据，本综述为二甲双胍在肺癌预防中的潜在作用提供了更新的全面见解，并为肿瘤学中药物重新定位策略的文献做出了贡献。
2 方法
2.1 研究设计与方案
本观察性研究的系统综述和荟萃分析遵循Cochrane协作网指南，并根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明进行报告。该研究旨在探讨二甲双胍使用与发生肺癌风险之间的关系。
2.2 检索策略
在多个数据库（包括PubMed/MEDLINE、ISI Web of Science和Scopus）中进行了系统检索，时间从建库至2026年1月1日。此外，通过手动检索Google Scholar确定了灰色文献。检索策略使用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）术语和与主题相关的自由词组合制定。检索词使用布尔运算符组合，包括：（“Metformin” OR “Biguanides” OR “Hypoglycemic Agents” OR “glucose-lowering”）AND（“Lung cancer” OR “Lung malignancy” OR “Lung carcinoma” OR “Lung tumor” OR “pulmonary cancer” OR “Lung adenocarcinoma”）AND（“Diabetes” OR “Type 2 diabetes”）。检索应用于标题和摘要字段。未设置语言或出版日期限制，以最大限度地扩大检索范围并纳入来自不同环境和时期的文献。删除重复条目后，根据相关性和排除标准筛选相关研究。详细的检索策略见补充表S1和S2。
2.3 纳入标准
本综述的纳入标准基于PICO框架：患有T2DM并使用二甲双胍的患者，与未使用二甲双胍者进行比较，主要结局为肺癌风险。仅纳入调查T2DM患者中二甲双胍使用与肺癌风险关系的观察性研究，并提供风险估计（如HR、比值比（odds ratio, OR）或相对风险（relative risk, RR））及相应的95% CI。排除干预性、实验性（包括体外、体内或动物模型）、社论、评论、专家意见、致编辑信、综述文章、非队列原始研究或缺乏足够数据分析的研究。
2.4 数据提取
数据提取由两名评审员（F.H.和K.M.）使用标准化Excel表格独立进行，以保持一致性并确保准确性。提取的数据包括研究设计、样本量、参与者特征（如年龄、性别和糖尿病状态）、二甲双胍使用详情（包括剂量和持续时间）、肺癌风险以及风险估计（如HR或OR）及其相应的CI。如果评审员在数据提取过程中出现差异，通过讨论或与项目负责人（M.K.）协商来解决。这种方法有助于确保分析中纳入数据的可靠性和全面性。
2.5 质量评估
两名独立评审员（K.M.和F.H.）使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入观察性研究的质量。任何差异或分歧通过讨论或与项目负责人（M.K.）协商来解决。NOS版本采用9星评分系统，从三个主要方面评估研究：选择、可比性和结局评估。根据评分，研究被分为高质量、中等质量或低质量。
2.6 统计分析
文章报告的RR和OR被视为等同于HR。采用随机效应模型（逆方差法）进行荟萃分析，以估计二甲双胍治疗肺癌的累积HR。此外，采用限制最大似然估计法计算τ2。根据研究设计（队列、巢式病例-对照和病例-对照）、持续时间（小于或大于3年）和地点（亚洲、欧洲和北美）进行亚组分析。使用留一法模型进行敏感性分析，以评估综合结果的稳健性。使用Cochran's Q统计量和I2统计量评估纳入研究的异质性，I2值定义为低（<25%）、中等（25%–75%）或高（>75%）异质性。统计学显著性定义为双侧p值<0.05。通过视觉评估和统计Egger检验和Begg检验评估发表偏倚风险。所有统计分析均使用R统计软件的“meta”包（v4.1.2; R Core Team 2021）进行。
3 结果
3.1 研究筛选
最初检索四个主要数据库（PubMed、Web of Science和Scopus）得到2702条记录。去除745条重复后，对1957条独特记录进行了标题和摘要筛选。在此阶段，排除了1916项研究，原因包括综述文章、试验、实验研究（体外或体内）、致编辑信或其他不相关的设计。剩余41项研究进行全文审查以评估是否符合荟萃分析的资格。其中，12项因数据不足、信息不完整或不符合所需的队列或病例-对照设计而被排除。最终，29项观察性研究符合纳入标准，被纳入最终的荟萃分析。PRISMA流程图说明了研究筛选过程。
3.2 研究特征
该综述纳入了29项观察性研究：22项队列研究、2项病例-对照研究和5项巢式病例-对照研究，发表于2009年至2024年。这些研究涵盖了广泛的参与者（n = 433至342045），年龄范围从18岁到90岁，尽管大多数人群年龄在40岁或以上。几项研究报告了详细的年龄分布，包括平均年龄或分类年龄组。男性和女性参与者均有代表。效应估计报告为HR、OR或RR，每个都有相应的95% CI。总体而言，研究结果不一；然而，大多数研究表明存在保护性关联。具体而言，22项研究（75.8%）报告了二甲双胍使用与肺癌风险统计学显著降低相关，效应估计值范围从0.29到0.89。相比之下，7项研究（24.1%）未发现统计学显著关联，因为其置信区间包含空值（1.0）。
大多数研究调整了广泛的潜在混杂因素，包括年龄、性别、吸烟状况、饮酒、体重指数（body mass index, BMI）、糖尿病病程、HbA1c水平、合并症（如慢性阻塞性肺疾病和高血压）、社会经济状况和伴随用药。纳入这些变量反映了为尽量减少混杂偏倚和加强二甲双胍使用与肺癌风险之间关联的有效性所做的巨大努力。
3.3 质量评估
纳入的队列和病例-对照研究的质量评估基于预定义标准（包括队列代表性、暴露确定、可比性、随访充分性和应答率）进行了严格评估。大多数研究得分较高，达到7或8分（满分10分），显示出强大的方法学完整性。然而，少数研究得分较低（例如4至6分），主要是由于病例定义、暴露确定或随访持续时间方面的局限性。这些差异突显了研究设计和执行上的不同，在解释总体结果和结论时应予以考虑。
3.4 荟萃分析
使用随机效应模型对29项研究进行的荟萃分析显示，与未使用者相比，使用二甲双胍的病例肺癌风险显著降低（HR: 0.85; 95% CI: [0.77, 0.94]; p = 0.002），同时观察到较高的研究间异质性（I2 = 88.7%）。
基于研究持续时间、设计和地理位置进行了亚组分析，以评估二甲双胍使用与肺癌风险的关联。对19项持续时间超过3年的研究进行的分析显示，与未使用者相比，二甲双胍使用者的肺癌风险显著降低（HR: 0.87, 95% CI: [0.89–0.95]; p < 0.01, I2 = 75%），而在持续时间短于3年的研究中未发现显著关联。
关于研究设计，队列研究显示二甲双胍对肺癌有显著的保护作用（HR: 0.79, 95% CI: [0.70–0.89]; p < 0.01），而巢式病例-对照和病例-对照研究未报告显著关联。
地理亚组分析显示，在亚洲进行的研究中，二甲双胍使用者的肺癌风险显著较低（HR: 0.82; 95% CI: 0.68–0.98; p = 0.04）。在欧洲进行的研究中也观察到类似的趋势（HR: 0.84; 95% CI: 0.70–1.00; p = 0.05），表明存在统计学边缘显著关联。相比之下，在北美进行的研究未证明二甲双胍使用与肺癌风险之间存在显著关联。
大多数亚组中存在高度异质性（p < 0.05），但巢式病例-对照研究的异质性相对较低（I2 = 24.9%）。
3.5 敏感性分析
使用留一法进行的敏感性分析评估了结果的稳健性。去除任何纳入的文章均未改变合并估计的显著性，表明当前综述结果的稳健性。
3.6 发表偏倚风险
通过目视检查和统计检验评估发表偏倚风险。漏斗图显示对称，表明无发表偏倚，Egger检验（p = 0.223）和Begg检验（p = 0.798）证实了这一点。
3.7 荟萃回归
为了解决高度的研究间异质性，研究人员使用发表年份和研究持续时间作为协变量进行了荟萃回归。然而，上述变量均不能显著解释观察到的异质性。
4 讨论
当前的系统综述和荟萃分析旨在调查T2DM患者中二甲双胍与肺癌风险的潜在关联。29项观察性研究的合并分析表明存在显著关联：与未使用者相比，二甲双胍使用与肺癌风险降低15%相关，提示潜在的保护作用。然而，研究间高度的异质性（I2 = 88.7%）需要谨慎解释。这种变异性可能反映了研究设计、人群人口统计学、二甲双胍剂量和持续时间以及吸烟和合并症等混杂因素的差异。
亚组分析为二甲双胍使用与肺癌风险的关联提供了重要见解。在队列研究中观察到显著的保护作用，而在病例-对照或巢式病例-对照研究中未检测到显著关联。这种差异可能归因于研究设计的差异，因为队列研究通常不易受回忆和选择偏倚的影响，并且可能更好地建立二甲双胍暴露与肺癌结局之间的时间关系。在地理上，在亚洲进行的研究显示二甲双胍使用者的肺癌风险显著降低，而欧洲的研究显示出统计学边缘显著关联，北美的研究未观察到显著效应。这些区域差异可能由几个因素造成，包括遗传易感性、环境暴露、医疗系统、处方模式和生活方式因素的差异。例如，暴露于已确定的肺癌风险因素（如空气污染、砷污染、职业致癌物和吸烟行为）在不同地区差异很大，可能改变二甲双胍的潜在效应。此外，影响代谢途径、胰岛素抵抗和药物反应的种族和遗传差异可能影响二甲双胍抗癌作用的强度。暴露持续时间也可能很重要，因为随访期超过3年的研究显示风险显著降低，表明可能需要长期二甲双胍使用才能发挥可测量的抗癌益处。然而，大多数亚组分析中观察到的显著异质性表明，额外的未测量混杂因素和方法学差异可能导致研究结果的变异性。未来需要设计良好的前瞻性研究，详细了解遗传背景、环境暴露和长期二甲双胍使用情况，以阐明这些异质性的来源，并更好地确定最可能从二甲双胍对肺癌的潜在保护作用中获益的人群。
如研究所述，二甲双胍在肺癌预防中的作用仍然是高度关注的课题，多个荟萃分析的证据不一。Yao等人观察到糖尿病患者中二甲双胍使用降低了肺癌风险，特别是在欧洲人群和调整了吸烟的队列研究中，尽管存在显著异质性。同样，Wang等人发现了强烈的保护作用，二甲双胍使用者患肺癌的几率比非使用者低45%。Zhang等人证实了这些发现，将二甲双胍治疗与肺癌和呼吸道癌症风险降低联系起来，尽管在调整吸烟后存在中度变异性。然而，Sakoda等人报告了无总体关联，尽管他们的发现强调了在从不吸烟者和长期使用者中的潜在保护作用，表明二甲双胍、吸烟和癌症组织学之间的复杂相互作用。总的来说，这些研究强调了二甲双胍与肺癌风险之间充满希望但微妙的关联，强调需要设计良好的随机对照试验来验证和澄清这些观察结果。
在这些研究中观察到的二甲双胍降低肺癌风险的潜在作用被认为与其细胞和分子作用机制有关。二甲双胍激活AMPK，这是细胞能量稳态的关键调节因子，并抑制mTOR通路，该通路促进细胞生长和增殖。通过抑制mTOR信号传导，二甲双胍可能抑制癌细胞生长并诱导凋亡。此外，二甲双胍已被证明通过蛋白酶体降解降低存活蛋白（survivin），这是一种在恶性细胞中经常过表达的抗凋亡蛋白。二甲双胍已被发现通过激活Nrf2/HO-1信号通路触发肺癌细胞铁死亡（ferroptosis）。此外，二甲双胍改善胰岛素敏感性并降低循环胰岛素水平，减少胰岛素和IGF对癌细胞的促生长作用。它还调节炎症和氧化应激，这两者都与癌症发展有关，并可能通过改变肿瘤微环境发挥间接抗肿瘤作用。这些生物学机制的综合为某些研究中观察到的保护作用提供了令人信服的基础，表明二甲双胍可能降低糖尿病患者的肺癌风险和进展，并凸显了其作为该人群有效保护药物的潜力。然而，研究结果的变异性突显了需要进一步研究以确认其保护作用并阐明患者人口统计学和癌症亚型等因素的影响。
4.1 优势、局限性和未来建议
本研究的优势在于其大样本量以及纳入了多样化的观察性研究，为二甲双胍对肺癌风险的潜在影响提供了全面分析。此外，按研究设计、持续时间和地理位置进行的亚组分析为可能影响二甲双胍使用与肺癌关联的因素提供了有价值的见解。本研究的局限性之一是高异质性，这可能反映了研究设计、人群特征和二甲双胍使用的差异。此外，由于纳入研究的数据报告不够详细或不一致，无法进行年龄和性别特异性亚组分析，这限制了评估关联是否因这些重要人口统计学因素而异的能力。另外，纳入研究的观察性性质限制了确定因果关系和完全控制潜在混杂因素（如吸烟和合并症）的能力。
未来的研究应侧重于按年龄和性别进行分层分析，考虑潜在的混杂因素，并探索二甲双胍与肺癌风险之间的剂量-反应关系。这些步骤将有助于确定观察到的关联是否反映因果关系或受外部因素影响。
5 结论
本系统综述和荟萃分析表明，二甲双胍使用与T2DM患者肺癌风险降低15%相关。合并结果表明潜在的保护作用，特别是在特定人群（如亚洲人群）中长期使用二甲双胍的情况下。然而，研究间的高异质性和观察性证据的性质强调在解释这些发现时需要谨慎。吸烟和合并症等混杂因素可能影响观察到的关联。未来的研究，特别是设计良好的随机对照试验和分层分析，对于确认这些结果、建立因果关系以及探索二甲双胍在肺癌预防中保护作用的潜在机制至关重要。
