用于治疗胆汁淤积性肝损伤的、通过胆酸代谢介导免疫调节的纳米粒子

《Journal of Nanobiotechnology》：Bile acids metabolism-mediated immunoregulatory nanoparticles for the treatment of cholestatic liver injury

　　

摘要

背景与目的

胆汁淤积性肝病是一种自身免疫性肝病，其特征为胆汁逐渐淤积，目前可用的治疗手段十分有限。为了解决精准多靶点干预的问题，研究人员设计了一种组织靶向纳米递送系统（TF/MSN-OCA），该系统能够模拟肠道中正常的胆汁酸转运途径，从而实现对胆汁淤积状态下免疫炎症反应和胆汁酸代谢的双重调节。

方法与结果

在梗阻性胆汁淤积症患者中，JAK1 mRNA的表达水平上升了约四倍，并且与肝脏生化指标（p?<?0.01）以及胆汁酸水平（p?<?0.001）存在显著相关性。这种异常的JAK1激活现象在两种互补的胆汁淤积小鼠模型中也有体现。因此，研究人员将介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）与奥贝胆酸（OCA）结合，用于包裹JAK1抑制剂托法替尼（TF），进而构建出一种用于治疗胆汁淤积性肝损伤的口服纳米治疗平台——TF/MSN-OCA。实验结果表明，经奥贝胆酸修饰的MSN能够增强在肠道中的吸收并在肝脏中积累。当使用牛磺胆酸（TCA，一种天然的ASBT底物）和硫利达嗪（T939264，一种ASBT抑制剂）进行处理时，可证实经奥贝胆酸修饰的MSN是通过ASBT依赖机制被肠上皮细胞摄取的，随后还能穿过Caco2细胞单层实现跨膜运输。在多种体外和体内模型中评估了TF/MSN-OCA的治疗效果，发现其具有双重协同作用机制：1）激活回肠和肝脏中的法尼醇X受体（FXR），可抑制CYP7A1介导的胆汁酸合成，同时促进BSEP介导的胆汁酸外排；2）同时抑制p-JAK1/p-STAT3信号通路，可减轻炎症反应并恢复肝脏巨噬细胞的平衡状态。

结论

本研究展示了一种协同性的纳米治疗策略，该策略结合了仿生ASBT介导的胆汁酸转运机制，同时能够调节肝脏的代谢与免疫功能。TF/MSN-OCA为胆汁淤积性肝病及相关肝胆疾病提供了一种极具前景的治疗方案。

图表摘要