具有水凝胶递送功能的光疗响应型纳米平台，通过协同抑制糖酵解和恢复血管功能，增强免疫疗法效果并抑制骨肉瘤的肺转移

《Journal of Nanobiotechnology》：Phototherapy-responsive nanoplatform with hydrogel delivery potentiates immunotherapy and inhibits lung metastasis in osteosarcoma via synergistic glycolysis inhibition and vascular normalization

　　

摘要

以酸化和缺氧为特征的免疫抑制性肿瘤微环境始终是癌症免疫疗法的巨大障碍，尤其是对于骨肉瘤而言。本文介绍了一种可注射的pH响应型纳米复合水凝胶（OP@NPs），通过协同调节代谢、恢复血管正常功能以及重新编程免疫系统来克服这一难题。该平台同时释放一种新型乳酸代谢抑制剂（D780，由IR780和双氯芬酸结合而成的衍生物）、Zn2?以及抗血管生成药物尼达尼布（NIB）。D780能够抑制关键的糖酵解酶，从而减少乳酸的产生，同时还具有光热/光动力效应，可直接摧毁肿瘤并缓解缺氧状况。通过金属配位作用，Zn2?可将NIB和D780聚集成纳米粒子，同时还能阻断GLUT1，进一步增强D780对糖酵解的抑制效果。NIB则能修复异常的血管结构，进而减轻氧化性缺氧并阻止上皮-间质转化。在鼠类骨肉瘤模型中，以OP@NPs为核心的联合疗法改变了肿瘤的免疫微环境，使得细胞毒性T细胞、树突状细胞和M1型巨噬细胞大量聚集。该疗法在抑制原发肿瘤生长和肺转移方面取得了良好效果。总体而言，这项研究提出了一种局部靶向策略，可用于调控骨肉瘤中的关键信号通路。

图表摘要

以酸化和缺氧为特征的免疫抑制性肿瘤微环境始终是癌症免疫疗法的巨大障碍，尤其是对于骨肉瘤而言。本文介绍了一种可注射的pH响应型纳米复合水凝胶（OP@NPs），通过协同调节代谢、恢复血管正常功能以及重新编程免疫系统来克服这一难题。该平台同时释放一种新型乳酸代谢抑制剂（D780，由IR780和双氯芬酸结合而成的衍生物）、Zn2?以及抗血管生成药物尼达尼布（NIB）。D780能够抑制关键的糖酵解酶，从而减少乳酸的产生，同时还具有光热/光动力效应，可直接摧毁肿瘤并缓解缺氧状况。通过金属配位作用，Zn2?可将NIB和D780聚集成纳米粒子，同时还能阻断GLUT1，进一步增强D780对糖酵解的抑制效果。NIB则能修复异常的血管结构，进而减轻氧化性缺氧并阻止上皮-间质转化。在鼠类骨肉瘤模型中，以OP@NPs为核心的联合疗法改变了肿瘤的免疫微环境，使得细胞毒性T细胞、树突状细胞和M1型巨噬细胞大量聚集。该疗法在抑制原发肿瘤生长和肺转移方面取得了良好效果。总体而言，这项研究提出了一种局部靶向策略，可用于调控骨肉瘤中的关键信号通路。

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