TMEM189/PEDS1缺乏会通过促进FASN介导的巨噬细胞活化，加速MASH的进展

《Cell Death & Disease》：TMEM189/PEDS1 deficiency aggravates MASH progression by promoting FASN-mediated macrophage activation

　　

摘要

跨膜蛋白189（TMEM189），也称为血浆网乙醇胺去饱和酶1（PEDS1），参与血浆脂生成、磷脂代谢、铁死亡以及自噬过程。然而，TMEM189/PEDS1是否调控巨噬细胞及与疾病相关的炎症反应目前尚不清楚。在此，我们首次研究了TMEM189/PEDS1在巨噬细胞活化以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展中的作用。实验数据显示，TMEM189在巨噬细胞中高度表达，其功能失活会促进M1型巨噬细胞的极化，并增加共培养肝细胞中的脂质积累。在髓系细胞中缺失会导致肝脏中单核细胞来源的巨噬细胞数量增加且活化程度上升，进而加重饮食诱导的MASH模型小鼠的肝脂肪变性、炎症损伤和纤维化。在肝巨噬细胞中恢复Tmem189的表达可显著减轻与MASH相关的症状。从机制上来看，TMEM189与脂肪酸合成酶（FASN）相互作用，抑制其在巨噬细胞中的表达及促炎反应。进一步的研究表明，TMEM189的缺失会增强FASN介导的NLRP3棕榈酰化及其活化，从而导致IL-1β的产生增加，进而进一步加速MASH的进展。我们的研究结果为TMEM189-FASN信号通路在肝巨噬细胞活化及MASH进展中的关键调控作用提供了重要证据，这一通路或许可作为治疗MASH的潜在靶点。