Lef1-Srsf3-microRNA轴的衰退会损害DNA损伤反应，并导致干细胞衰老

《Cell Death & Disease》：Decay of the Lef1-Srsf3-microRNA axis impairs DNA damage response and underlies stem cell aging

　　

摘要

干细胞衰老与组织功能障碍及机体衰老密切相关。然而，不同类型的成体干细胞所共有的衰老分子机制仍不明确。在本研究中，我们发现转录因子Lef1、剪接调节因子Srsf3以及一部分DNA损伤反应微RNA（DDR-miRs）构成了干细胞衰老背后的共同分子机制。Lef1是在衰老过程中表达最显著下降的转录因子，这一现象在间充质干细胞/基质细胞（MSCs）和造血干细胞/前体细胞（HSCs）中普遍存在；通过重新分析公共RNA测序数据，我们在小鼠和人类的其他组织干细胞中也观察到了同样的下降趋势。在年轻的MSCs中，敲低Lef1后会使其微RNA表达谱与衰老后的MSCs相似。通过研究非经典微RNA生成途径——mirtron生物发生，我们发现Srsf3的细胞质迁移及其功能减弱是Wnt信号减弱时微RNA生成受阻的病因。与体外研究结果一致，体内衰老的干细胞也表现出更弱的DNA损伤反应能力。在年轻小鼠的肠道或表皮干细胞中删除特异性转录因子Lef1，会引发过早的DNA损伤反应能力下降，并在大脑、皮肤和肾脏等远端器官中出现炎症反应及类似衰老的表型。这些研究结果表明，Lef1-Srsf3-微RNA轴的功能衰退是干细胞衰老的核心分子机制，同时也表明局部干细胞的衰老可能推动机体整体衰老。