S100A11维持STRAP稳定性，从而驱动PI3K/AKT/NF-κB前馈信号通路在结直肠癌进展中的激活

《Cell Death & Disease》：S100A11 sustains STRAP stability to drive PI3K/AKT/NF-κB feedforward signalling circuit activation in colorectal cancer progression

　　

摘要

结直肠癌仍是全球范围内最为常见的恶性肿瘤之一，其早期诊断率长期较低，整体预后较差，且易出现治疗耐药性——这些难题凸显出深入理解其发病机制的迫切需求。通过整合单细胞转录组数据（GSE161277）以及TCGA和GEO数据库中的多组学数据，并结合独立的临床队列，我们发现S100A11在结直肠癌中持续过表达，且与患者的不良预后存在显著关联。功能研究表明，S100A11通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡以及诱导上皮间质转化来推动肿瘤进展。从机制上看，S100A11通过与STRAP蛋白的WD6-7结构域（221–302位氨基酸残基）直接相互作用，从而招募去泛素化酶OTUB1，保护STRAP蛋白的赖氨酸K246免受K63连接的多泛素化修饰。这种保护作用使STRAP蛋白保持稳定，并使其能够与PI3K结合，进而激活PI3K/AKT/NF-κB信号通路，促使p65蛋白移入细胞核。我们进一步发现，p65可直接结合S100A11和STRAP蛋白的启动子区域，上调这两种蛋白的表达，形成一种自我强化的正反馈循环，维持该信号通路的活跃状态。总体而言，这些研究结果揭示了一个以S100A11/STRAP/NF-κB轴为核心的层次化调控网络，为结直肠癌的诊断及靶向干预提供了理论依据。