USP11的乳酰化作用通过稳定CDK4并激活CDK4-RB1-E2F1通路，促进乳腺癌的发展

《Cell Death & Disease》：Lactylation of USP11 fosters breast cancer development by stabilizing CDK4 and activating CDK4-RB1-E2F1 pathway

　　

摘要

周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）在细胞周期中起着关键作用。它在多种癌症中频繁过表达，这与细胞增殖加剧以及对CDK4抑制剂的耐药性增加有关，这凸显出将CDK4降解作为治疗靶点的迫切需求。然而，调控CDK4蛋白水平维持和稳态的机制至今仍不清晰。在此，我们发现去泛素化酶USP11通过稳定CDK4来促进乳腺癌进展。从机制上来看，我们证明USP11直接与CDK4相互作用，并以依赖于DUB活性的方式，特异性地靶向K88、K106和K142位点上的Lys48连接的多聚泛素链。USP11基因敲除可显著降低CDK4的浓度，从而抑制CDK4-RB1-E2F1通路、细胞周期进展及细胞增殖。瓦博格效应产生的乳酸会在USP11的K385和K766位点引发乳酰化反应，进而增强其与CDK4的结合能力。乳腺癌中USP11和CDK4的高表达与肿瘤进展及不良预后相关。此外，在同基因小鼠模型中，同时使用CDK4和USP11抑制剂可在乳腺癌治疗中产生协同效应。这项研究阐明了USP11通过去泛素化和稳定CDK4在乳腺癌中的作用，为采用双重抑制剂策略作为潜在治疗手段提供了依据。