300IR屋尘螨舌下免疫治疗片剂在螨过敏性鼻炎中的类固醇节约效应

《Clinical and Translational Allergy》：Steroid Sparing Effect of 300IR House Dust Mite Sublingual Immunotherapy Tablet in Mite Allergic Rhinitis

　　

背景：在一项针对中重度屋尘螨（HDM）过敏性鼻炎（AR）伴或不伴控制性哮喘患者的大型随机对照试验（NCT02443805）中，300IR HDM舌下免疫治疗（SLIT）片剂证实了其在减轻症状和减少救援药物（RM）使用方面的疗效。本项事后分析旨在评估该片剂的潜在类固醇节约效应。

方法：接受300IR HDM SLIT片剂或安慰剂治疗约12个月的参与者，可按照阶梯式方案使用抗组胺药（AH1）、皮质类固醇（CS，包括鼻用皮质类固醇（INCS）或口服皮质类固醇（OCS））以应对主观无法忍受的鼻/眼症状。评估了随时间推移使用RM（总体及按药物类别）的患者比例和天数，并在组间进行比较（卡方检验或Wilcoxon秩和检验）。计算了使用CS的概率与不使用CS的概率之比，即优势比。通过协方差分析（ANCOVA）分析平均每周CS剂量。

结果：在1262名可评估患者中，约60%在基线时至少使用一种CS：300IR组=373，安慰剂组=396。治疗期间，使用RM、口服AH1和CS的患者比例以及使用RM的天数比例在两组中均下降，且始终有利于300IR组（治疗结束时p<0.05）。优势比结果显示，SLIT患者更可能不使用CS，而安慰剂患者更可能使用CS（治疗结束时p<0.05）。12个月后，54%的SLIT患者能够完全停用CS，而安慰剂组为42%（p=0.0007）。仍在使用CS的患者，其使用次数和剂量均低于安慰剂组。

结论：在中重度HDM-AR患者中，300IR HDM SLIT片剂显示出类固醇节约效应。

300IR屋尘螨舌下免疫治疗片剂在螨过敏性鼻炎中的类固醇节约效应：一项随机对照试验的事后分析

一、研究背景与目的
屋尘螨（HDM）是持续性过敏性鼻炎（AR）和过敏性哮喘的主要诱因之一。HDM过敏的症状复杂且常年波动，鼻塞尤为突出。中重度HDM-AR若治疗不当，会显著扰乱患者睡眠，导致疲劳和嗜睡，进而影响学习/工作表现和生活质量，并带来额外的健康和经济负担。此外，HDM-AR是哮喘发生或加重的重要危险因素。由于日常生活中HDM回避措施通常难以奏效，对症药物如抗组胺药和皮质类固醇（CS）常作为一线治疗，极严重情况下甚至使用全身性皮质类固醇。然而，药物治疗不能改变过敏疾病的自然进程，部分患者疗效不佳，长期使用可能伴随明显副作用。过敏原免疫治疗（AIT）是唯一针对IgE介导过敏病理生理过程的治疗方式，可快速缓解症状、停药后持续有效，并可能预防过敏疾病的发生或进展。在一项大型III期随机对照试验（RCT）中，包含粉尘螨/屋尘螨（D pter/D far）提取物的300IR（反应性指数）舌下免疫治疗（SLIT）片剂已证实对HDM-AR成人和青少年安全有效。本项事后分析的主要目的是详细呈现患者在研究期间的药物使用数据，次要目的是评估300IR HDM SLIT片剂是否具有类固醇节约效应。该论文发表于《Clinical and Translational Allergy》。

二、关键技术与方法
本研究基于一项多国III期随机对照试验（NCT02443805），在欧洲、美国、加拿大、以色列和俄罗斯进行。共1601例患者接受至少一次治疗，改良全分析集（mFAS）包括1262例（300IR组586例，安慰剂组676例）。患者按1:1随机分配，每日接受300IR HDM SLIT片剂或安慰剂，持续约12个月。研究允许按阶梯式方案使用救援药物（RM）：口服或局部抗组胺药（AH1）、鼻用皮质类固醇（INCS）和口服皮质类固醇（OCS）。主要疗效终点为总综合评分（TCS）。事后分析采用协方差分析（ANCOVA）、混合模型重复测量（MMRM）和纵向逻辑模型，评估了平衡综合评分（CSMS_0-6和TCRS_0-24）、药物使用患者比例、天数比例、每周平均剂量以及不使用CS的优势比。

三、研究结果
3.1 研究人群
mFAS共1262例可评估患者，平均年龄29.8岁，43.7%为多重致敏，37.6%合并哮喘。基线时约82%患者使用RM，约60%使用至少一种CS。两组基线特征均衡，为后续分析提供了可比基础。

3.2 平衡综合评分
在主要评估期，300IR组与安慰剂相比，鼻炎总症状评分（RTSS_0-12）、救援药物评分（RMS_0-3）和每日药物评分（DMS_0-12）均显著降低（p<0.0001或p=0.0004）。由此计算的CSMS_0-6和TCRS_0-24均显著改善（p<0.0001），相对安慰剂差异分别为-18.0%和-18.4%。在基线使用过CS的亚组中，疗效差异更大，相对差异达-19.0%和-19.4%（p=0.0002）。这表明300IR片剂能显著改善综合症状和药物使用。

3.3 总体人群中的药物使用
治疗期间，两组使用RM、口服AH1和CS的患者比例及天数比例均随时间下降，但300IR组下降更明显，治疗结束时组间差异有统计学意义（p<0.05）。300IR组每周口服AH1片数从基线3.0降至1.8（相对减少40%），安慰剂组从2.9降至2.2（24%）；INCS每周喷数从7.8降至3.3（58%），安慰剂组从6.9降至4.4（36%）。治疗结束时，300IR组27%的患者完全停用任何RM，31%停用CS，均显著高于安慰剂组（19%和18%）。亚组分析显示，单致敏/多重致敏状态和有无哮喘不影响300IR片剂对CS使用的效果，表明疗效在不同患者亚群中一致。

3.4 基线时使用过皮质类固醇患者的药物使用
在基线至少使用过一次CS的769例患者中，300IR组从治疗第3个月起即显示药物使用减少，治疗结束时差异显著。优势比分析显示，300IR组患者在各个时间点的优势比均低于1，即更可能不使用CS；安慰剂组优势比高于1，即更可能使用CS，治疗结束时p≤0.02。治疗结束时，54%的300IR组患者完全停用CS，而安慰剂组为42%（p=0.0007）。仍在使用CS的患者中，300IR组每周INCS喷数从基线12.2降至5.0，安慰剂组从11.7降至6.2。由于OCS使用人数极少（3%~5%），组间无显著差异，类固醇节约效应主要由INCS减少驱动。

四、讨论与结论
讨论指出，300IR HDM SLIT片剂在总体人群中显著降低症状和药物使用，且在基线使用CS的患者中效果更明显，提示AIT对症状困扰严重、CS控制不佳的患者获益更大。研究中的药物使用量整体较低，可能与试验中严格的监测和阶梯式用药指导有关（霍桑效应），但安慰剂组也出现下降，不能视为纯安慰剂效应。优势比分析进一步证实了类固醇节约效应。由于OCS使用人数太少，无法评估对OCS类别的独立影响，结果主要由INCS驱动。该效应符合AIT的适应症，并可能支持疾病修饰和临床缓解的概念。研究局限性包括事后分析性质、效应量较小、评估时间较短。但真实世界研究数据与本文观察一致，显示AIT可长期减少AR和哮喘药物使用。研究结论：这项大型多国RCT的事后分析证实，300IR HDM SLIT片剂不仅显著减轻症状，还能使HDM-AR患者实现减少长期用药的关键治疗目标，更有可能不再需要皮质类固醇。观察到的药物使用（特别是INCS）随时间减少，支持AIT在伴有或不伴有哮喘的严重AR患者中的治疗价值。