《Neurotherapeutics》：Gabapentin and cognitive impairment after traumatic brain injury: A multinational cohort of 49,925 patients
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创伤性脑损伤（TBI）是发病与死亡的主要原因，认知障碍在存活者中危害极大。本研究旨在评估加巴喷丁与TBI后认知障碍的关联。这项回顾性队列研究使用多国TriNetX研究网络（>1.5亿患者）。纳入受伤当日记录格拉斯哥昏迷评分（GCS）的成人（≥18岁）首发TBI
创伤性脑损伤（TBI）是发病与死亡的主要原因，认知障碍在存活者中危害极大。本研究旨在评估加巴喷丁与TBI后认知障碍的关联。这项回顾性队列研究使用多国TriNetX研究网络（>1.5亿患者）。纳入受伤当日记录格拉斯哥昏迷评分（GCS）的成人（≥18岁）首发TBI患者，排除既往已知认知障碍或加巴喷丁暴露者。队列（n=49,925）按GCS分为轻度（13–15；n=34,376）、中度（9–12；n=4035）和重度（3–8；n=12,845）TBI。采用校正已知预测因子的Cox比例风险模型评估认知障碍与死亡风险。二次分析考察左乙拉西坦使用（作为癫痫预防）及长期医疗与功能结局。在49,925例患者中，3.5%在TBI当日接受加巴喷丁。校正后，加巴喷丁与轻度TBI认知障碍风险降低22%相关（HR=0.78；95%CI，0.62–0.98；P=.03），与重度TBI死亡风险降低46%相关（HR=0.54；95%CI，0.40–0.72；P<.001）。左乙拉西坦未显示认知保护关联。长期随访中加巴喷丁使用与较低死亡率相关，但精神/睡眠诊断、活动能力下降、心房颤动和肺栓塞发生率更高。虽不能推断因果，这些发现提示加巴喷丁值得作为候选神经保护疗法进行前瞻性研究。
研究背景与动机
创伤性脑损伤（TBI）是导致长期残疾与死亡的主要神经疾患，认知障碍（影响注意、执行功能与记忆）在存活者中持续多年，显著侵蚀生活质量并带来巨大经济负担。尽管数十年来针对TBI继发损伤（兴奋性毒性、自主神经紊乱、神经炎症）的研究不断，仍无可靠药物能预防慢性认知衰退，临床管理以癫痫预防、对症与支持治疗为主。加巴喷丁原为抗癫痫药，后被广泛用于神经痛与激越，其结合α2δ-1/α2δ-2亚基阻断血小板反应蛋白1（thrombospondin-1）介导的星形胶质细胞诱导兴奋性突触形成，在临床前脊髓损伤与缺血模型中显示神经保护及运动恢复作用，但在人类TBI中是否具神经保护价值尚未确立。研究人员据此假设加巴喷丁在急性TBI中可能打破常规对症定位，成为候选神经保护剂，并利用超大规模真实世界数据库进行检验。本文发表于《Neurotherapeutics》。
主要技术方法
研究为回顾性纵向队列分析，数据源自TriNetX研究网络（约1.51亿患者、107家医疗机构的多国去标识化电子病历）。纳入2005年后成人首发TBI（ICD-10-CM S06）且受伤当日有GCS记录者，排除伤前认知障碍或加巴喷丁暴露者；按GCS分轻（13–15）、中（9–12）、重（3–8）度。暴露为受伤当日加巴喷丁处方（RxNorm 25480，口服或无指定途径）。主要结局为2年内持续性认知障碍（ICD-10 F01/F02/F03/G30/G31/G32等）与全因死亡。采用多变量Cox比例风险模型（校正年龄、性别、颅内病变类型、局灶损伤部位、头颈损伤、操作干预及GCS等），并用1:1倾向评分匹配（年龄、性别、GCS，卡钳0.1）评估5年不良事件绝对风险。
研究结果
Prevalence of durable cognitive impairment and mortality following TBI
在49,925例中轻度占69%、中度8%、重度26%；2年持续性认知障碍率轻度6.6%、中度11.6%、重度7.1%，2年死亡率随严重程度陡升（轻度4.8%、中度15.4%、重度39.3%）。
Properties of patients receiving gabapentin
受伤当日3.5%用加巴喷丁（轻度4.3%、中度3.0%、重度1.6%）。用药者年龄更大、急性创伤痛、物质使用障碍、尿潴留、阿片类与苯二氮?类合用更多，左乙拉西坦合用比例与未用组相同（32.5%），提示用药者基线症状负荷更高。
Effects of gabapentin on cognitive impairment and mortality following TBI
未校正时各组认知障碍率差异不显著；校正后轻度TBI加巴喷丁组认知障碍风险降22%（HR 0.78，95%CI 0.62–0.98，P=0.03），重度TBI无认知保护（HR 1.13，P=0.61）。死亡率方面，校正后总体降33%（HR 0.67，P<0.0001），重度降46%（HR 0.54，P<0.0001），轻度无显著获益（HR 0.91，P=0.44）。
Dose-response analysis in mild TBI
轻度TBI常用起始量100 mg（n=332）与300 mg（n=582）。校正后100 mg组认知障碍风险显著降低（HR 0.58，95%CI 0.37–0.92，P=0.02），300 mg组无保护（HR 0.93，P=0.67）。
Effectiveness of levetiracetam in prevention of cognitive impairment and mortality
左乙拉西坦在两组各占32.5%，作为协变量加入后其与认知障碍无关（HR 0.997，P=0.93），轻度分层中仅有非显著趋势（HR 0.92，P=0.09），重度亦无认知关联；但左乙拉西坦与加巴喷丁均伴重度TBI死亡率下降，提示可能反映照护强度而非单纯药效。
Adverse effects and long-term associations of gabapentin
倾向匹配后5年随访加巴喷丁组死亡率更低（8.4% vs 11.3%，P=0.005），但精神/睡眠障碍（睡眠障碍、物质使用、焦虑、抑郁）、疲乏、低钠血症、高钾血症、心房颤动、肺栓塞、活动能力下降风险更高，心脏骤停更少。
Sensitivity analysis in moderate TBI
采用扩展中度定义（n=11,387，7.3%用药）敏感性分析中，加巴喷丁死亡HR 0.60（P<0.001），认知障碍HR 0.82（P=0.08），与主要分析方向一致。
讨论浓缩
研究人员指出，观察性设计无法确立因果，加巴喷丁组基线疼痛、精神共病与多药合用更多，且左乙拉西坦同现生存获益提示“积极诊疗偏倚”可能贡献部分效应；但加巴喷丁阻断α2δ-1/α2δ-2—thrombospondin-1通路抑制异常兴奋性突触、调节星形胶质细胞谷氨酸清除与自主神经可塑性，在脊髓损伤与胶质瘤人群亦有生存获益，构成生物合理性。慢性疼痛长期用药伴痴呆风险升高可能因疼痛本身与额叶GABA能中间神经元缺失混杂，不等于急性期神经保护失效。作者强调本研究的假设生成性质，不主张更改标准治疗。
结论翻译
加巴喷丁长期被限于慢性疼痛对症，可能蕴藏作为首个广泛可及药物策略以降低TBI后认知衰退与死亡负担的未开发潜力。在这项大型真实世界队列中，加巴喷丁与轻度TBI后持续性认知障碍风险降低、重度TBI后死亡风险近乎减半相关。虽不能确立因果，这些结果促使重新审视加巴喷丁——不仅作为止痛或防痫药，而是候选神经保护疗法。亟需前瞻性随机试验判定这一熟知药物能否将观察关联转化为TBI治疗的实质进展。
