《Neurotherapeutics》：Association between statin treatment and outcomes after acute intracerebral hemorrhage in the third intensive care bundle with blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial study
编辑推荐：
他汀治疗与临床转归在急性脑出血(ICH)后的关系仍不确定。因此，研究人员对第三次急性脑出血血压降低重症监护集束化治疗试验(INTERACT3)进行了事后分析，以评估发病前(pre-ICH)与发病后(post-ICH)他汀使用与临床转归的关联。主要转归为6个月死
他汀治疗与临床转归在急性脑出血(ICH)后的关系仍不确定。因此，研究人员对第三次急性脑出血血压降低重症监护集束化治疗试验(INTERACT3)进行了事后分析，以评估发病前(pre-ICH)与发病后(post-ICH)他汀使用与临床转归的关联。主要转归为6个月死亡或依赖（改良Rankin量表[mRS] 3–6）。次要转归包括死亡、依赖、血肿扩大、严重不良事件(SAEs)及脑出血事件。估计了校正优势比(aOR)及95%置信区间(CI)，采用广义线性混合模型进行分析。研究人员进一步检验了在集束化治疗组内发病后他汀治疗是否改变转归。共纳入7035例患者。发病前(aOR 0.93, 95% CI 0.61–1.42)或发病后他汀使用(aOR 0.97, 95% CI 0.72–1.29)与死亡或依赖无关。然而，发病前他汀使用与较低的6个月死亡率相关(aOR 0.46, 95% CI 0.26–0.80)，且脑出血发生率降低(aOR 0.45, 95% CI 0.21–0.97)。在分层分析中，发病后他汀使用与集束化治疗接受者6个月死亡或残疾几率降低相关(aOR 0.66, 95% CI 0.44–0.99; P = 0.046)，干预分配存在显著效应修饰(P for interaction = 0.019)。总之，发病前或发病后他汀治疗似乎是安全的，未增加SAEs和血肿扩大风险。此外，在接受集束化干预的患者中，发病后他汀使用显示出与改善功能转归的潜在关联。这些探索性发现需在今后研究中证实。
研究背景与立题依据
急性脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)占所有卒中约10–20%，每年致逾300万人死亡，生存者面临复发出血与缺血事件的双重威胁，使得脂质管理的二级预防成为复杂难题。他汀作为广泛使用的调脂药，除调脂外还具有抗栓等多效性作用，理论上可能增加出血风险，但既往人群研究对ICH后他汀使用是否增加出血或具神经保护存在矛盾结论。已有不一致性可能来自研究设计差异、样本量小、回顾性收集、未充分校正血肿体积与部位等混杂，且多数研究未区分发病前(pre-ICH)与发病后(post-ICH)住院期间他汀暴露。现行ICH指南对他汀在出血后是否启用或延续无明确推荐。为此，研究人员基于国际多中心前瞻性阶梯楔形整群随机盲法终点评定的第三次急性脑出血血压降低重症监护集束化治疗试验(INTERACT3, NCT03209258)开展事后分析，评估pre-ICH与post-ICH他汀使用与转归的关联。论文发表于《Neurotherapeutics》。
主要关键技术方法
研究数据为INTERACT3改良意向治疗人群中7036例发病6小时内连续入院的急性ICH患者，来自10国121家医院（含9个中低收入国家与1个高收入国家）。他汀暴露分为pre-ICH（入院记录确认）与post-ICH（住院第2–7天或死亡/出院前启用）。主要转归为6个月mRS 3–6，次要含死亡、依赖、血肿扩大、SAEs、脑出血事件；影像亚组分析24小时与7天血肿体积相对(≥33%)与绝对(≥6 mL)变化。统计采用以医院为随机效应、时间为固定分类效应的二项广义线性混合模型(GLMM)估aOR(95% CI)；对post-ICH潜在不朽时间偏倚做排除7日内死亡者敏感性分析；并以倾向评分匹配(PSM, 卡钳0.20)做敏感性分析；在集束化治疗组内做分层与交互检验。
研究结果
基线特征：7035例有pre-ICH数据，6969例有post-ICH数据，最终6254例与6188例进入主要分析。pre-ICH使用者更老、伴高血压/冠心病/缺血性卒中/糖尿病/高胆固醇血症比例更高；post-ICH使用者448例，合并冠心病/糖尿病/高胆固醇血症更多、ICH体积更小。PSM后组间均衡。
发病前他汀使用与转归：pre-ICH他汀与6个月死亡或依赖无关(aOR 0.93, 95% CI 0.61–1.42)，PSM下亦不显著(aOR 0.78)。但pre-ICH他汀与6个月全因死亡降低相关(aOR 0.46, 95% CI 0.26–0.80)，随访期脑出血事件减少(aOR 0.45, 95% CI 0.21–0.97)，未增SAEs；24小时及7天相对/绝对血肿扩大均无关联。
发病后他汀使用与转归：post-ICH他汀与6个月死亡或依赖无关(aOR 0.97)，与死亡、生存者依赖、SAEs、脑出血均无显著关联；排除7日内死亡者结果一致；7天相对/绝对血肿扩大无关联。post-ICH他汀与主要转归的关联受随机干预分配修饰(P for interaction=0.019)。
集束化治疗组内分层分析：在3194例分配至care bundle者中，223例post-ICH用他汀。该亚组内post-ICH他汀与6个月死亡或依赖降低相关(aOR 0.66, 95% CI 0.44–0.99; P=0.046)，但死亡(aOR 0.69)与生存者依赖(aOR 0.68)未达显著；SAEs与脑出血无增加；排除7日内死亡敏感性分析点估计相近(aOR 0.70)但CI变宽失显著，归因于样本减小致精度下降而非偏倚逆转。
讨论与结论翻译
在这项INTERACT3事后分析中，pre-ICH与post-ICH他汀使用均未与6个月死亡或依赖或随访期血肿体积变化相关。pre-ICH他汀与较低6个月死亡率及脑出血事件风险相关，但需谨慎解释。post-ICH他汀未增加SAEs或脑出血风险。值得注意的是，在接收集束化干预患者的探索性分析中，post-ICH他汀与较低6个月死亡或依赖几率相关。他汀效应可能取决于相对于ICH发病的时机，既往多数研究未区分pre-ICH与post-ICH暴露。本研究中pre-ICH他汀虽不与主要复合终点相关，却显示生存与安全获益，为ICH患者他汀安全性再添证据。post-ICH他汀在广队列中未见转归改善，但直接化解了“增出血”的安全顾虑。集束化组内信号可能反映他汀血管获益与血压/血糖/体温/抗凝逆转集束的协同，但属亚组发现，未评估他汀种类强度，需前瞻验证。敏感性分析排除早期死亡后方向不变、点估计稳定(aOR 0.66→0.70)、CI放宽，支持非不朽时间偏倚主导。研究优势在于INTERACT3大样本国际多样队列、阶梯楔形设计减选择偏倚、有影像亚组评血肿扩大；局限为暴露例数少致效能有限、残混杂可能、post-ICH启用确切时间缺失、他汀种类/强度/疗程未知、70例前后均用致重叠暴露、影像亚组小且中心选择性。结论：INTERACT3事后分析发现，发病前或发病后他汀使用均与死亡或依赖、血肿扩大、SAEs无显著关联；pre-ICH他汀与较低6个月死亡及脑出血事件相关；探索性分析提示集束化策略中post-ICH他汀或改善功能转归；这些发现需在将来前瞻性随机试验中确认。
