马来西亚COVID-19大流行后住院儿童呼吸道病原体阳性率与多样性增加

《New Microbes and New Infections》：Increased Respiratory Pathogen Positivity and Diversity in Hospitalized Children Following the COVID-19 Pandemic in Malaysia

　　

背景：呼吸道感染是儿科住院的主要原因。COVID-19大流行后，非典型激增和呼吸道病原体循环的中断凸显了持续监测的必要性。
方法：研究人员回顾性分析了马来西亚最大四级医院2018年1月至2023年5月期间因呼吸道症状住院的28天至18岁儿童的呼吸道病原体检测情况。研究期分为大流行前（2018–2019年）、大流行期（2020–2021年）和大流行后（2022–2023年）三个阶段。使用FilmArray BioFire?呼吸道Panel 2.1鉴定呼吸道病原体。
结果：在20,556名住院儿童中，7,707名（37.5%）接受了BioFire?检测。大流行前和大流行期间总体病原体阳性率相似（分别为50.4%和50.9%），大流行后上升至86.2%。单一病原体感染从46.4%和43.1%上升至64.6%，而合并感染从4.0%和7.9%上升至21.6%。人鼻病毒/肠道病毒（hRV/EV）和呼吸道合胞病毒（RSV）持续检出，而腺病毒和流感病毒在大流行后显著增加。甲型和乙型流感在疫情期间检出极少后重新出现，恢复到大流行前检出率。月度阳性率在大流行前和疫情期间差异很大，但大流行后持续升高，峰值达94.4%。尽管病原体检出增加，但各时期儿科重症监护病房入住率均保持较低。
结论：研究人员观察到住院儿童中呼吸道病原体阳性率、合并感染和病原体多样性在大流行后显著增加，尽管儿科重症监护病房入住率保持稳定。这些发现可能反映了COVID-19大流行后非药物干预放松后的呼吸道病原体重现、暴露模式改变以及BioFire?检测增加。

呼吸道感染是儿童住院的主要原因，病毒性病原体占病例的60%–70%。COVID-19大流行期间，非药物干预（NPIs）的广泛实施显著改变了呼吸道病原体的循环模式，导致大流行后出现非典型的病原体激增。在马来西亚，自2020年3月18日起实施的行动管制令（MCO）等限制措施，在控制SARS-CoV₂传播的同时，也降低了其他呼吸道病原体的暴露水平，可能削弱了人群的免疫记忆，即“免疫债”假说。为评估这一现象对儿童的影响，研究人员在马来西亚最大的四级医院Sunway Medical Centre开展了一项回顾性研究，分析大流行前（2018–2019年）、大流行期（2020–2021年）和大流行后（2022–2023年）三个时期住院儿童的呼吸道病原体检测趋势。该研究发表于《New Microbes and New Infections》。

研究共纳入20,556例因呼吸道症状和发热住院的儿童（年龄28天至18岁），其中7,707例（37.5%）接受了FilmArray BioFire?呼吸道Panel 2.1检测。该检测基于多重实时嵌套聚合酶链式反应（PCR），可同时鉴定22种呼吸道病毒和细菌。统计方法包括Fisher精确检验、Kruskal-Wallis检验和变异系数分析。样本数据来源于医院电子病历系统。

在人口统计学特征方面，研究队列中男性占55.1%，中位年龄3.1岁，三个时期的人口学特征和住院时长（中位数2天）保持稳定，儿科重症监护病房（PICU）入住率均低于1%。

各时期病原体阳性率分析显示，大流行前和流行期的总体阳性率分别为50.4%和50.9%，大流行后显著上升至86.2%。单一感染比例从46.4%升至64.6%，而多重感染（≥2种病原体）比例从4.0%和7.9%升至21.6%，最高可在同一标本中检出5种病原体。

年龄组分布与阳性率方面，1-4岁幼儿占住院比例最大，大流行后各年龄组的阳性率均显著升高，介于80.3%–86.9%之间。

月度阳性率趋势分析显示，大流行前和流行期的月度阳性率变异系数分别为58.2%和70.5%，大流行后降至7.3%，阳性率持续处于高位，峰值达94.4%。

病原体特异性趋势方面，大流行前肺炎支原体检出率最高（21.8%），大流行期以人鼻病毒/肠道病毒（hRV/EV）和呼吸道合胞病毒（RSV）为主（22.5%和12.2%），大流行后hRV/EV（32.4%）、RSV（17.9%）和腺病毒（17.8%）成为优势病原体。甲型和乙型流感在流行期几乎消失后重新出现，检出率恢复至大流行前水平。

月度多样性与持续性分析表明，大流行期病原体种类有限，大流行后多样性明显增加，季节性人冠状病毒（229E、HKU1、OC43）等低流行病原体检出频率上升，流感呈现季节性峰值。

共感染模式研究显示，共感染比例随时间显著上升，hRV/EV是最常见的共感染病原体，常与腺病毒、RSV和副流感病毒共同检出，其中hRV/EV-腺病毒共感染在大流行期占比达30%。

PICU与普通病房比较发现，大流行后PICU中最常检出的病原体为RSV（27.4%）、hRV/EV（22.6%）和腺病毒（21.0%），甲型流感在普通病房的检出率高于PICU（7.2% vs 0.0%，p<0.05）。

讨论部分指出，大流行后病原体阳性率和多样性的上升可能与“免疫债”有关，即长期低暴露导致人群易感性增加。同时，hRV/EV等非包膜病毒的环境稳定性使其在NPIs放松后迅速反弹。病毒干扰作用（如hRV诱导的干扰素反应）可能在病原体共循环中发挥调节作用。尽管检出率上升，PICU入住率未增加，提示共感染与重症的相关性可能有限。研究局限性包括单中心设计、检测使用量逐年增加导致的潜在选择偏倚，以及多重PCR无法区分活动性感染与无症状携带。

在结论部分，研究人员指出，在接受BioFire?检测的住院儿童中，大流行后阶段以呼吸道病原体阳性率升高、病原体多样性增加以及流感、RSV等常见病原体循环的时间性紊乱为特征。尽管检出谱发生显著变化，PICU入住比例并未上升。研究结果体现了非药物干预在减少COVID-19及其他呼吸道病原体传播方面的有效性，同时强调了大流行防范和公共卫生策略的重要性，以保护新生儿和幼儿等脆弱人群。