《Aging Cell》：Metabolic Reprogramming of Brain Microglia: Implications for Aging and Aging-Associated Neurodegenerative Diseases
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小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留巨噬细胞，在维持脑和脊髓稳态以及保护CNS免受损伤和疾病方面起着关键作用。在衰老过程中，大脑发生深刻变化，包括慢性低度炎症、突触功能障碍和对神经退行性疾病的易感性增加，所有这些都与小胶质细胞功能的改变密切相关。一个新兴的
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留巨噬细胞，在维持脑和脊髓稳态以及保护CNS免受损伤和疾病方面起着关键作用。在衰老过程中，大脑发生深刻变化，包括慢性低度炎症、突触功能障碍和对神经退行性疾病的易感性增加，所有这些都与小胶质细胞功能的改变密切相关。一个新兴的主题是小胶质细胞代谢是其免疫和稳态活动的关键决定因素。在这篇小型综述中，研究人员探讨了代谢程序如何塑造脑小胶质细胞行为，以及这些过程在衰老和神经退行性疾病中如何变化。研究人员首先强调了特定代谢途径与关键小胶质细胞功能之间的联系，包括吞噬作用、细胞因子产生和氧化应激反应。然后，研究人员讨论了小胶质细胞代谢在健康衰老以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中如何被重编程，包括性别特异性差异。最后，研究人员检查了影响小胶质细胞代谢状态的调节因子，并讨论了这些途径如何促进疾病易感性和进展。总之，最近的发现强调了代谢重编程在塑造衰老和神经退行性疾病中小胶质细胞反应中的核心作用。研究人员强调需要进行整合研究，考虑小胶质细胞亚群、性别差异、疾病背景和上游分子调节因子，以更好地理解小胶质细胞代谢如何促进大脑健康和病理。对这些途径的更深入理解可能为旨在恢复小胶质细胞稳态和减轻有害神经炎症过程的治疗策略提供新的机会。
1 Introduction
1.1 Origins, Subsets, and Roles of Microglia
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留巨噬细胞，起源于卵黄囊前体细胞，在早期胚胎发生过程中定植于大脑。它们具有长寿命和自我更新能力，受CNS环境影响维持特化的分子特性。在健康脑组织中，小胶质细胞在突触修剪、碎片清除、神经发生和免疫监视中发挥关键作用。小胶质细胞并非均一群体，在发育阶段、解剖区域和疾病状态下表现出转录多样性。稳态小胶质细胞表达Tmem119、P2ry12和Sall1，而环境应激诱导的特定亚群包括疾病相关小胶质细胞（DAM），最初在阿尔茨海默病（AD）淀粉样斑块周围发现，表达Trem2、Apoe等参与脂质代谢和吞噬的基因。DAM功能上富集于病理部位，吞噬淀粉样蛋白-β（Aβ）、凋亡细胞和脂质碎片，但吞噬效率可能随疾病进展下降。DAM样状态也在衰老和其他神经退行性疾病中出现，表明该转录程序是小胶质细胞对慢性应激和蛋白质聚集的常见反应。白质相关小胶质细胞（WAM）在衰老白质中上调脂质处理和吞噬相关基因，清除髓鞘碎片，其形成依赖TREM2而非APOE。其他亚群包括干扰素反应性小胶质细胞（IRM），表达抗病毒特征，以及脂滴积累小胶质细胞（LDAM），表现为清除能力下降和氧化应激升高的功能异常表型。这些亚群反映了小胶质细胞在衰老和疾病中的功能可塑性，但尚不清楚它们在不同疾病状态和阶段是否等效，以及每个亚群随时间和微环境线索变化的程度。
1.2 Neuroinflammation During Healthy Brain Aging and in Aging-Associated Neurodegenerative Diseases
衰老伴随大脑广泛的分子和结构变化，包括慢性低度炎症、氧化应激、蛋白质稳态下降和突触功能障碍。即使在无明显病理的情况下，衰老大脑表现出炎症细胞因子表达增加、小胶质细胞激活增强以及神经免疫环境敏化。这种慢性炎症环境被认为使大脑对继发性损伤更敏感，并降低疾病发生的阈值。同时，衰老过程中血脑屏障（BBB）的炎症介质信号增强加剧了神经炎症。在神经退行性疾病如AD和帕金森病（PD）中，BBB损伤导致外周免疫细胞浸润CNS，进一步加剧炎症反应，导致神经元丢失、突触损伤和进行性认知障碍。由此产生的自我持续的神经炎症循环可能使小胶质细胞转向适应不良状态，为疾病进展创造允许性环境。
1.3 Functional Changes in Microglia Responding to Stress
随着年龄增长，小胶质细胞从稳态状态转向致敏或反应性状态。衰老小胶质细胞表现出促炎介质（Il1b、Tnf、Il6）基础表达升高，并对免疫刺激产生过度反应。其吞噬效率下降，导致凋亡细胞和蛋白质聚集体（如Aβ）的清除受损。此外，小胶质细胞在衰老和AD中可能更活跃地参与突触修剪，补体蛋白C1q和C3标记突触供消除，小胶质细胞移除这些标记的突触，导致突触丢失和认知下降。衰老小胶质细胞还表现出与神经元和星形胶质细胞的相互作用失调，促进神经炎症反馈环路，并削弱对突触和血管完整性的支持。这些功能变化反映了小胶质细胞灵活性的丧失，并促使其在衰老和衰老相关神经退行性疾病中从保护性角色转向有害角色。阐明这些转变的机制，特别是代谢重编程的作用，可能为恢复小胶质细胞稳态提供新策略。
2 Microglial Metabolism as a Functional Determinant
2.1 Metabolic Pathways and Their Functional Integration
小胶质细胞依赖多种相互连接的代谢途径以满足能量和生物合成需求，包括糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺代谢（谷氨酰胺分解）。在稳态状态下，小胶质细胞主要依赖OXPHOS，葡萄糖衍生的丙酮酸进入三羧酸（TCA）循环并驱动电子传递链，支持监视和突触维持。受到脂多糖（LPS）、Aβ或α-突触核蛋白等炎症刺激激活后，小胶质细胞转向有氧糖酵解，即“Warburg效应”。尽管糖酵解在ATP产量上效率较低，但能提供快速能量并供应核苷酸和脂质合成中间体。其代谢产物可进入磷酸戊糖途径，生成NADPH，支持合成代谢并驱动活性氧（ROS）和一氧化氮的产生以用于免疫防御。FAO通过生成乙酰辅酶A用于线粒体呼吸和抗炎程序，促进小胶质细胞可塑性，但在衰老或退行性疾病中FAO受损导致脂滴积累和功能异常炎症状态。谷氨酰胺分解通过将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸以补充TCA循环，发挥关键作用。α-酮戊二酸还可调节小胶质细胞的表观遗传景观，促进吞噬基因程序并增强Aβ清除。这些途径作为代谢开关，决定小胶质细胞是否采用稳态、炎症或修复状态。当这些途径完整时，它们支持高效的监视、吞噬和营养支持；但当线粒体功能障碍、脂质处理受损或氨基酸代谢改变时，小胶质细胞转向适应不良表型，特征为慢性炎症、氧化应激和清除缺陷。
2.2 Metabolic Features of Microglial Subsets
不同小胶质细胞亚群表现出特征性代谢程序，反映其在健康和疾病中的特化作用。例如，围绕AD淀粉样斑块出现的DAM表现出增强的糖酵解和脂质分解代谢，以维持能量密集型吞噬，同时下调稳态和监视基因。相比之下，衰老大脑中的LDAM表现出脂肪酸氧化缺陷、线粒体功能障碍和氧化应激升高，导致清除能力下降和促炎活性增强。IRM目前代谢特征尚不明确，但巨噬细胞研究显示I型干扰素减少糖酵解并诱导线粒体应激。此外，IRF5被证明调节小胶质细胞脂质代谢，将干扰素信号与髓鞘清除和胆固醇处理途径联系起来。衰老白质中的WAM依赖TREM2信号清除髓鞘碎片，提示其对脂质处理途径的依赖。谷氨酰胺代谢在亚群中的作用尚不明确，但新证据表明谷氨酰胺分解可能在疾病条件下维持炎症激活和吞噬程序。这些例子说明代谢特化是小胶质细胞异质性的一个定义特征，在衰老和神经退行性疾病的不同背景下表现各异。
3 Context-Specific Changes in Microglial Metabolism
3.1 Healthy Aging
在衰老过程中，小胶质细胞逐渐丧失代谢效率。线粒体功能障碍降低OXPHOS和ATP产生，同时增加ROS，使小胶质细胞转向糖酵解，这是一种更快但不可持续的途径，会放大炎症反应。这种糖酵解重编程反映在DAM的出现，即使在无明显病理的衰老大脑中，DAM也表现出增强的糖酵解和脂质代谢。部分衰老小胶质细胞还积累细胞内脂滴，形成LDAM，这些细胞表现出FAO缺陷、清除凋亡细胞和蛋白质的能力下降，以及促炎介质分泌增加。这些变化表明，小胶质细胞在生命早期整体具有保护作用，但随着年龄增长，其恢复力下降且炎症性增强。目前尚不清楚这是群体层面的重编程还是单个细胞的渐进性耗竭。
3.2 Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease
神经退行性疾病加剧小胶质细胞代谢应激。在AD中，Aβ暴露通过mTOR–HIF-1α途径驱动从OXPHOS向糖酵解的代谢转变，损害能量代谢、吞噬作用和细胞因子反应。这种转变是DAM的特征，后者围绕淀粉样斑块出现，表现出增强的糖酵解和脂质代谢，同时下调稳态基因。DAM最初被认为促进淀粉样清除和斑块压缩，但在慢性激活下可能变得低效和促炎，需要纵向研究来定义小胶质细胞状态随疾病进展的演变。此外，AD大脑中检测到LDAM和IRM，表明多种代谢改变的小胶质细胞状态共存于疾病环境中。然而，这些单细胞定义的亚群如何与早期批量组织研究中报告的代谢和炎症变化相对应尚不清楚，需要结合单细胞谱分析和功能测定的整合分析。线粒体功能障碍是AD小胶质细胞免疫代谢的核心特征，OXPHOS能力降低驱动慢性炎症和稳态功能丧失。新证据进一步表明谷氨酰胺代谢参与炎症激活，谷氨酰胺分解促进NLRP3炎症小体活性和适应不良的细胞因子释放。在PD中，α-突触核蛋白聚集体诱导PKM2依赖性糖酵解并损害OXPHOS，导致慢性细胞因子产生和多巴胺能神经元易损性。同时，脂质代谢改变，包括TBK1下游ACSL1诱导和FAO受损介导的小胶质细胞脂滴积累，增加氧化应激并进一步破坏小胶质细胞清除功能。总之，在AD和PD中，疾病特异性应激源将小胶质细胞重编程为糖酵解和脂质失调，建立促进神经退行性变的适应不良炎症状态。单细胞和空间方法的日益提高的分辨率对于将这些定义的小胶质细胞亚群与批量分析中长期观察到的更广泛代谢改变联系起来至关重要。
3.3 Sex Differences in Microglial Metabolism
性别差异在衰老相关神经疾病中显著，遗传因素和激素变化均参与其中。性别强烈塑造小胶质细胞代谢在衰老和退行性疾病中的特征。转录组和代谢谱分析显示，衰老雌性小胶质细胞比雄性经历更强的糖酵解重编程，由AKT–mTOR–HIF1α信号驱动，并受自分泌C3a–C3aR途径增强，导致DAM丰度更高。补充证据表明，雌性海马小胶质细胞随年龄增长表现出更强的炎症激活，易导致神经炎症和AD易感性。在APP/PS1小鼠AD模型中，雌性小胶质细胞表现出明显的糖酵解转变和糖酵解酶如PFKFB3的上调，而雄性中未观察到相同程度的变化。这些代谢改变在人类死后AD组织中得以镜像，女性患者与男性相比表现出更高的淀粉样斑块负荷和不同的小胶质细胞形态。同时，雌激素通过抑制DAM相关基因（Trem2、Apoe、Lpl）并影响糖酵解和脂质代谢，部分缓冲了女性偏倚的炎症反应。这些发现共同表明，在脑衰老和AD中，雌性小胶质细胞更易出现糖酵解偏倚、DAM富集和炎症相关功能障碍，强调了性别是小胶质细胞代谢和疾病易感性的关键变量。
4 Regulation of Microglial Metabolism
4.1 Genetic Variants Regulating Microglial Metabolism
神经退行性变的遗传风险因素通常汇聚于小胶质细胞的代谢调控。TREM2作为脂质感应受体，通过调节小胶质细胞糖酵解，对DAM转变不可或缺。功能缺失突变损害脂质摄取和线粒体呼吸，阻止DAM转变，并在小鼠AD模型和AD患者中减少斑块压缩。APOE变异体调节胆固醇转运和脂质处理，是迟发性AD最强的遗传风险因素。APOE4亚型改变小胶质细胞脂质代谢，增强糖酵解偏倚，促进线粒体应激，从而加剧促炎激活并损害吞噬效率。新证据进一步表明，APOE4驱动的代谢紊乱在女性中可能更显著，可能促成性别特异性AD易感性。
4.2 Signaling Modulators of Microglial Metabolism
除遗传变异外，细胞内信号通路紧密调控代谢状态。mTOR作为代谢检查点，通过HIF-1α激活促进糖酵解，同时抑制自噬和OXPHOS；其在AD中的过度激活使小胶质细胞偏向促炎状态。补体信号直接参与代谢调节，衰老/AD中的C3a/C3aR自分泌环驱动糖酵解和DAM样程序，将先天免疫张力与代谢重编程联系起来，尤其在女性中更显著。其他调节因子包括AMPK，通过促进线粒体生物发生、脂肪酸氧化和自噬，同时抑制促炎信号，来平衡mTOR。PPARγ作为脂质感应转录因子，支持抗炎代谢并增强小胶质细胞吞噬，通过增加OXPHOS和FAO促进线粒体呼吸和脂质分解代谢。这些发现共同揭示了遗传风险因素和信号通路如何汇聚于小胶质细胞代谢，决定小胶质细胞是否采用稳态、炎症或修复表型。
5 Future Directions in Microglial Metabolism
尽管取得进展，对小胶质细胞代谢的理解仍不完整。未来研究将受益于整合多组学方法，结合空间和单细胞水平的转录组学、表观基因组学、代谢组学和蛋白质组学分析，以捕捉小胶质细胞状态在衰老和神经退行性疾病中的重塑。这些方法对于解析内在因素（如性染色体效应、遗传变异）和外在线索（如性类固醇激素、炎症环境、代谢物）如何汇聚于代谢程序至关重要。小胶质细胞代谢的性别特异性调控是一个关键关注领域，因为雌性偏倚的糖酵解和炎症表型可能构成AD易感性增加的基础。解决这一维度对机制洞察和精准医学均至关重要。在脑之外，脊髓小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中也观察到类似的代谢转录重编程，DAM样特征已在ALS模型和人类组织中发现，表明代谢功能障碍和脂质失调可能是跨神经退行性疾病驱动神经炎症的共同机制。阐明小胶质细胞代谢如何在脊髓环境中适应，对于理解ALS疾病进展和治疗反应至关重要。小胶质细胞代谢也日益涉及多发性硬化等神经免疫疾病，病灶相关小胶质细胞表达DAM或MGnD样基因程序，包括Apoe、Spp1和Itgax。更广泛地，比较不同疾病背景或疾病阶段以及健康个体生命周期中小胶质细胞状态的代谢和功能特性，可能揭示其神经保护与神经病理作用，并识别可靶向的共同神经炎症机制。例如，小胶质细胞在发育期和青少年期的大脑中也活跃，发育期和衰老/疾病相关亚群表现出重叠但不同的特性。比较早发、中年或晚发神经退行性疾病中的小胶质细胞也可能提供信息。区分遗传变异的内在效应（可能疾病特异性）与对毒性聚集体、神经元损伤和其他细胞类型激活信号的广泛非特异性反应至关重要。另一个重要方向是将小胶质细胞代谢谱分析与新兴成像和计算方法整合，以将细胞状态与临床表型联系起来。先进的计算方法促进更精确评估小胶质细胞形态，揭示形态与功能之间的关系。分子成像工具如TSPO PET和下一代小胶质细胞特异性放射性示踪剂提供区域小胶质细胞反应性的体内读数，研究显示增高的示踪剂结合与认知下降和AD神经病理负担相关，而在前驱阶段可能发挥阶段依赖性保护作用。荧光寿命成像显微镜（FLIM）结合深度学习形态学分类，通过整合NADH代谢特征与结构特征，实现小胶质细胞激活状态的高分辨率评估。这些成像和计算框架为将小胶质细胞代谢与神经退行性疾病中的区域特异性易感性和认知轨迹联系起来提供了有前景的途径。最后，治疗机会在于靶向小胶质细胞代谢以恢复稳态。调节mTOR、AMPK或PPARγ信号，或利用代谢-表观遗传串扰的干预措施，有望延缓小胶质细胞衰老、增强病理蛋白清除并减轻神经炎症。然而，调节这些信号分子复杂且可能具有阶段依赖性。瞬时激活可能支持代谢适应和修复，而慢性过度激活可能抑制自噬并促进持续炎症。对疾病阶段通路动力学的更深入理解对于设计安全有效的代谢靶向干预措施至关重要。
6 Limitations and Challenges
近期研究揭示了小胶质细胞亚群及其代谢谱与功能特性之间联系的重要见解，但当前理解大多基于小鼠研究，后者不能完全再现人类大脑的细胞多样性、寿命相关变化和炎症环境。即使在鼠类中，体内观察和调节小胶质细胞代谢也极为困难。大多数研究因此在培养体系中对分离的小胶质细胞进行评估，脱离了生理性大脑环境，其中细胞行为随时间受其他细胞类型、血液和脑脊液因子以及其他生理影响而改变。例如，体外评估的性别差异不能完全再现性腺激素效应，包括生命周期中激素水平变化的影响。此外，大多数分析提供激活状态的间接读数，而非全面代谢谱分析。解决这些局限性需要更相关的人类模型系统、用于小鼠和人类纵向体内监测的非侵入性技术，以及整合成像、单细胞谱分析和功能分析的多模式方法。
7 Conclusion
小胶质细胞代谢正成为脑衰老和神经退行性疾病的核心决定因素。在健康衰老、AD、PD以及性别特异性轨迹的背景下，小胶质细胞经历深刻的代谢重塑，从而塑造其功能状态。重要的是，DAM、LDAM、IRM和WAM等不同亚群表现出独特的代谢特征，影响清除、炎症和组织修复，强调需要将小胶质细胞多样性与代谢程序平行研究。遗传风险因素和信号通路进一步强化这种重编程，在保护性和适应不良表型之间倾斜平衡。随着新兴成像和计算工具越来越多地允许在体内和人类组织中映射小胶质细胞状态，将多组学见解与功能研究整合，该领域有望确定恢复代谢稳态、恢复小胶质细胞功能并减轻年龄相关疾病中神经炎症的治疗策略。
