椭球区完整性及其他定量OCT生物标志物在中间型AMD进展至萎缩中的评估

《Ophthalmology》：Assessment of Ellipsoid Zone Integrity and Other Quantitative OCT Biomarkers for Intermediate AMD Progression to Atrophy

　　

目的 评估基线光学相干断层扫描（OCT）生物标志物与中间型年龄相关性黄斑变性（iAMD）进展至OCT定义的晚期萎缩性AMD的2年疾病进展之间的关联，重点关注椭球区（EZ）衰减/丢失及其他定量结构特征。设计 回顾性队列研究。参与者 502只基线时无萎缩（即RPE丢失伴相关外层视网膜萎缩）或渗出的iAMD眼，每只眼均有2年随访OCT影像。方法 使用经过验证的机器学习增强多层分割平台，随后经认证阅片者审查和校正，分析基线及2年频域OCT扫描。定量OCT参数包括EZ-RPE厚度、部分和完全EZ衰减、玻璃膜疣体积、高反射灶（HRF）计数、总RPE丢失及外核层-RPE（ONL-RPE）厚度。全自动深度学习模型量化了高透射及EZ高危（即一种用于识别无RPE丢失时异常EZ-RPE变薄区域的模型）。使用随机森林分类器基于基线特征进行训练，性能通过5折分层交叉验证评估。主要结局指标 2年时OCT定义的晚期萎缩性AMD（定义为总RPE丢失伴相关外层视网膜萎缩，面积≥0.05 mm²，即相当于cRORA）的发生，以及与进展相关的基线OCT生物标志物。结果 进展为晚期萎缩性AMD的眼显示出显著更高的部分和完全EZ衰减、更低的EZ-RPE和ONL-RPE厚度、更高的玻璃膜疣体积及更高的HRF计数（均p<0.05）。深度学习衍生的EZ高危及高透射指标在转换者中也显著更高。纳入所有基线特征的交叉验证预测模型平均ROC曲线下面积（AUC）为0.85±0.02。EZ完整性指标和HRF计数被列为进展的最具影响力的预测因子。结论 定量OCT生物标志物，特别是EZ完整性指标和HRF计数，与iAMD中2年进展至晚期萎缩性AMD密切相关。这些发现支持定量EZ完整性指标和高反射灶特征在早期疾病风险分层中的作用，并可能为旨在延缓萎缩性变化发生的预防性干预或早期干预临床试验的设计提供信息。

**论文解读：椭球区完整性及其他定量OCT生物标志物在中间型AMD进展至萎缩中的评估**

**研究背景与问题**

年龄相关性黄斑变性（AMD）是50岁以上人群视力丧失的首要原因，其中晚期AMD可表现为渗出性黄斑新生血管（MNV）或地理萎缩（GA）。光学相干断层扫描（OCT）作为高分辨率横断面成像工具，在识别和监测萎缩性变化中发挥核心作用，尤其是通过机器学习增强的OCT分割和特征提取，革新了干性AMD的表征。分类萎缩会议（CAM）项目提出OCT作为诊断和分期萎缩的主要方式，将完全性RPE和外层视网膜萎缩（cRORA）定义为对应于GA的OCT构象。从中间型AMD（iAMD）进展至萎缩的过程缓慢，每年仅约1/21患者转化为GA，这使得自然病程研究和临床试验中测量该结局充满挑战。既往研究已识别出多种OCT衍生的生物标志物与进展风险相关，如高反射灶（HRF）、视网膜下玻璃膜疣样沉积物（SDD）、玻璃膜疣样病变、低反射玻璃膜疣核心（hDCs）以及增加的中央玻璃膜疣体积（DV）。其中，椭球区（EZ）衰减/丢失已被美国食品药品监督管理局（FDA）确定为干性AMD中可批准的终点，其完整性变化与多种视网膜疾病的进展和视觉功能密切相关。目前FDA批准的治疗主要针对延缓已建立GA的扩大，而非预防其发生。因此，识别哪些iAMD眼可能发展出早期结构萎缩变化，对于风险分层、加强临床监测以及筛选早期干预或预防进展试验的候选者至关重要。本研究旨在评估基线定量OCT生物标志物与2年进展至OCT定义萎缩的关联，并评估EZ完整性等指标在iAMD风险分层中的价值。

**研究人员开展的研究**

研究人员从美国两个三级临床中心（克利夫兰诊所Cole眼科研究所和德克萨斯视网膜顾问公司）纳入502只基线无萎缩或渗出的iAMD眼，进行为期2年的回顾性队列研究。使用Spectralis和Cirrus频域OCT（SD-OCT）系统获取基线和2年影像，通过经过验证的机器学习增强多层分割平台结合认证阅片者审查校正，提取定量参数。同时采用全自动深度学习模型量化高透射（HT）和EZ高危区域，随后利用随机森林分类器基于基线特征预测2年进展，并经5折分层交叉验证评估性能。研究得出，定量OCT生物标志物，特别是EZ完整性指标和HRF计数，与iAMD的2年进展至晚期萎缩性AMD显著相关，预测模型AUC达0.85。这些发现支持EZ完整性指标在早期风险分层中的关键作用，可能为预防性干预试验的设计提供依据。该论文发表在《Ophthalmology》。

**关键技术方法**

研究采用SD-OCT（Spectralis和Cirrus系统）采集全容积黄斑影像。使用经过验证的机器学习增强多层分割平台，自动识别内界膜（ILM）、EZ、RPE、ONL和Bruch膜（BM），随后由认证阅片者审查并手动校正分割误差。提取的定量参数包括EZ-RPE厚度、部分（≤20 μm）和完全（0 μm）EZ衰减、玻璃膜疣体积、HRF计数、RPE-BM厚度、ONL-RPE厚度，以及全自动深度学习模型输出的en face高透射（HT）和EZ高危区域指标。样本队列来自克利夫兰诊所Cole眼科研究所和德克萨斯视网膜顾问公司。使用随机森林分类器结合基线特征进行预测，采用5折分层交叉验证评估性能。

**研究结果**

**基线临床和人口学特征**：通过比较转换者（进展为萎缩）与非转换者，发现两组年龄无显著差异（p=0.052），但转换者中女性比例更高（78% vs 62%，p=0.005），基线最佳矫正视力（BCVA）更差（约20/40 vs 20/27，p=0.032）。晶状体状态无显著差异。

**基线SD-OCT客观定量参数**：转换者在所有测量区域（中央子区、中央黄斑区、全黄斑区）均表现出显著更大的EZ衰减，包括部分EZ衰减（EZ-RPE厚度≤20 μm面积百分比）和完全EZ衰减（EZ-RPE厚度=0 μm面积百分比）。EZ-RPE厚度（反映外节长度）显著更薄，外核层-RPE（ONL-RPE）厚度和体积也显著降低。玻璃膜疣体积在中央黄斑区和全黄斑区均显著更高，HRF计数显著升高（均p<0.05）。这些结论通过比较两组基线参数得出。

**全自动深度学习定量特征评估**：通过深度学习模型分析，转换者基线时全黄斑区EZ高危比例（6.74% vs 2.55%）和en face高透射面积（7.48% vs 3.73%）均显著高于非转换者（均p<0.05）。这些结果来自自动化指标的比较。

**预测模型性能**：基于随机森林分类器的交叉验证模型显示，纳入所有基线特征的全模型（Model D）AUC达0.853，显著优于仅包含年龄、玻璃膜疣体积和HRF计数的基准模型（Model A，AUC=0.741，p<0.05）。添加EZ相关指标（Model C）显著提升性能（AUC=0.840），而添加高透射（Model B）提升较小（AUC=0.783）。特征重要性分析表明，部分和完全EZ衰减、EZ-RPE体积和HRF计数是最强预测因子，高透射、玻璃膜疣体积、外层视网膜体积和年龄贡献较小。在高特异性阈值下，全模型灵敏度高于基准模型（90%特异性下0.54 vs 0.47；95%特异性下0.41 vs 0.26）。

**总结与讨论**

本研究系统评估了定量OCT生物标志物在iAMD进展至萎缩中的预测价值，发现EZ完整性指标（包括部分和完全EZ衰减）及HRF计数是2年进展的最强预测因子。这些结果与既往研究一致，如Sarici等发现EZ完整性是2年黄斑下萎缩进展的关键决定因素，Niu等报道光感受器丢失是GA发展的最重要OCT生物标志物。虽然玻璃膜疣体积和高透射也贡献预测力，但EZ指标主导了模型性能，表明早期光感受器紊乱先于明显萎缩，可作为高风险iAMD的敏感指标。讨论部分指出，EZ完整性已被多项临床试验（如ReCLAIM-2、GATHER1/2、ARCHER、DERBY和OAKS）作为终点或探索性指标，显示治疗可延缓EZ丢失。HRF计数与进展风险强相关，但尚未成为FDA可批准的终点。高透射缺陷作为早期萎缩标志物，其预测价值被证实。本研究限制包括：回顾性设计、仅使用SD-OCT、2年随访期、人群来自美国两个中心、仅评估单眼等。研究结论：识别iAMD眼中最高风险进展至早期萎缩仍是关键挑战。这项2年分析利用Spectralis和Cirrus OCT系统，表明定量OCT生物标志物，特别是EZ完整性指标、外层视网膜变薄、高透射、玻璃膜疣负担和HRF计数，与后续OCT定义萎缩的发生强相关。这些发现强化了EZ完整性指标（包括完全和部分EZ衰减）在中间型AMD风险分层中的关键作用，支持早期干预和预防进展试验的富集策略，并有助于理解常先于临床明显萎缩的光感受器变化。