SCAI-005滴眼液的Ⅰ期随机研究：健康韩国成人中的安全性、耐受性和药代动力学

《Ophthalmology Science》：Phase I Randomized Study of SCAI-005 Ophthalmic Solution: Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics in Healthy Korean Adults

　　

目的：评估SCAI-005（一种用于新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）的阿昔替尼（axitinib）局部滴眼液，其作为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂）在健康韩国成人中单次和多次递增给药后的安全性、耐受性和药代动力学（pharmacokinetic, PK）特征。设计：随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增给药的Ⅰ期研究。受试者：48名健康韩国成人，按3:1（活性药物:安慰剂）随机分配至六个队列，涵盖单次递增给药（single-ascending-dose, SAD；0.04%单滴、0.08%单滴和0.08%两滴）和多次递增给药（multiple-ascending-dose, MAD；0.04%一滴每日三次（three times daily, TID）、0.08%一滴TID和0.08%两滴TID，持续7天）组。方法：SCAI-005或安慰剂以局部滴眼方式给予每位受试者单眼。采集系列血样用于全身PK分析，采用非房室模型分析（non-compartmental analysis, NCA）。安全性通过治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）、眼科检查、生命体征、心电图（electrocardiography, ECG）和临床实验室检查进行评估。主要结局指标：主要结局为安全性和耐受性。次要结局包括全身PK参数（C_max和AUC_last）及剂量比例性。结果：48名受试者中有47名（97.9%）完成研究。7名受试者（14.6%）报告了TEAEs，在该小样本中未见明显的剂量依赖性趋势。所有与研究药物相关的TEAEs严重程度均为1级。眼科检查未观察到具有临床意义的变化。SCAI-005局部给药后吸收迅速，第8天给药后全身峰浓度（C_max）较口服阿昔替尼5 mg每日两次的报道稳态C_max低约66至282倍。由于大多数受试者的给药前谷浓度低于检测下限，无法正式确认稳态；因此，重复给药参数以第8天给药后描述性PK参数报告。在剂量比例性分析中，C_max结果在SAD和MAD队列中均与剂量比例性大致一致。AUC_last斜率估计值在两个队列中均高于1（1.64–1.69），且置信区间不包含1。结论：局部给予SCAI-005在这一小型健康韩国成人首次人体研究中总体耐受性良好，全身阿昔替尼暴露量低，且未观察到明显的短期安全性信号。这些发现需要在纳入目标新生血管性AMD人群的Ⅱ期研究中加以确认。

**SCAI-005滴眼液Ⅰ期临床研究解读：健康韩国受试者中的安全性、耐受性与药代动力学评估**

**一、研究背景与目的**

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是全球老年人不可逆视力丧失的主要原因之一，预计患病人数将从2020年的1.96亿增至2040年的2.88亿。湿性AMD以脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）为特征，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是病理性新生血管形成的关键介质。目前湿性AMD的标准治疗为反复玻璃体腔内注射抗VEGF药物，包括阿柏西普、雷珠单抗、贝伐珠单抗等一代药物，以及布罗鲁珠单抗和法瑞西单抗等二代药物。尽管抗VEGF治疗能维持良好的视力结局，但实现持久的无治疗缓解仍较困难，患者常需每3至4个月接受一次注射以维持视力获益，且长期治疗依从性差，观察性队列中停药率约20%–40%。此外，反复玻璃体腔注射还与眼内炎、眼压升高等操作相关眼部并发症及患者心理负担相关。因此，开发通过非侵入性给药途径实现抗血管生成疗效的替代疗法存在未满足的临床需求。滴眼液途径具有非侵入性给药的优势，但角膜上皮屏障功能、泪液稀释和鼻泪管快速引流导致大部分药物在前节丢失，严重限制了药物向眼后段靶组织（视网膜和脉络膜）的递送。

SCAI-005是为克服上述限制而开发的局部滴眼液制剂，通过制剂优化增强阿昔替尼的眼内渗透。阿昔替尼是VEGF受体酪氨酸激酶1、2和3的有效选择性抑制剂，2012年获批用于肾细胞癌治疗（Inlyta^?，辉瑞），具有广泛的临床使用记录。SCAI-005是阿昔替尼药物重定位至眼科领域的新型局部制剂。非临床研究显示，SCAI-005滴眼液在小鼠CNV模型中0.01%每日两次给药表现出显著抗VEGF疗效；在恒河猴CNV模型中，0.04%、0.08%和0.12%每日四次给药28天可显著减少CNV面积和视网膜厚度。非临床眼部药代动力学研究中，单次局部给药后靶组织C_max为阿昔替尼IC₅₀（0.077 ng/mL）的128–287倍，重复给药后为332–616倍，支持达到药理学相关眼内浓度的可行性。毒理学研究中，家兔2周和4周重复给药毒性试验未观察到局部或全身毒性。

本研究（SCAI-005-101）是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增给药的Ⅰ期临床试验，旨在评估健康韩国成人志愿者单次及重复局部给药（每日三次，持续7天）SCAI-005滴眼液0.04%和0.08%的安全性和耐受性，并探索全身药代动力学（PK）特征及剂量比例性。

**二、主要技术方法**

本研究为在首尔圣玛丽医院（加图立大学）开展的单中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期临床试验。共筛选91名受试者，48名（52.7%）纳入六个队列，每个剂量组6名活性药物受试者和2名安慰剂受试者，随机化比例为3:1。SAD队列（A组）包含三个剂量组：A1（0.04%单滴一次，0.014 mg）、A2（0.08%单滴一次，0.028 mg）、A3（0.08%两滴一次，间隔5分钟，0.056 mg）；MAD队列（B组）自第1天至第7天每日三次给药（09:00、15:00、21:00），第8天早晨给予单次剂量以进行密集PK采样，B1（0.04%一滴）、B2（0.08%一滴）、B3（0.08%两滴），每日总剂量分别为0.042 mg、0.084 mg和0.168 mg。研究者或副研究者将IP直接滴入受试者右眼结膜囊。血浆阿昔替尼浓度由DT&CRO有限公司采用验证过的生物分析方法测定，定量下限（LLOQ）为50 pg/mL。采用非房室模型分析（NCA）估算PK参数，使用R软件NonCompart包。剂量比例性采用幂模型评估，即ln(PK参数)对ln(剂量)进行普通最小二乘线性回归。安全性评估包括TEAEs收集（MedDRA 28.0版编码，NCI-CTCAE 5.0版分级）、生命体征、12导联心电图、临床实验室检查和眼科检查（BCVA、IOP、裂隙灯和眼底检查）。

**三、研究结果**

**3.1 受试者情况**：48名受试者中47名（97.9%）完成研究。1名受试者（B1队列，B1030）因第8天静脉导管置入后血管迷走神经反应退出，被排除出药代动力学分析集（PS）。PS共纳入35名受试者：SAD队列18名（每个剂量组6名），MAD队列17名（B1：n=5；B2和B3各n=6）。12名安慰剂受试者排除在药代动力学分析之外。

**3.2 人口学与基线特征**：SAD队列男性比例45.8%（11/24），MAD队列58.3%（14/24）。各剂量组人口学特征、生命体征和基线眼科检查结果均衡，确保研究人群同质。

**3.3 药代动力学**：单次给药后，阿昔替尼在所有剂量组均被快速吸收进入全身循环。0.04%组平均C_max为87.4±18.3 pg/mL，平均T_max为0.708小时；0.08%组C_max增至149±53.7 pg/mL，AUC_last为438±180 h·pg/mL，较0.04%组增加约3.8倍；0.08%两滴组C_max为295±46.2 pg/mL，T_max略有延迟（平均1.21小时），AUC_last为1,180±446 h·pg/mL。消除半衰期（t_1/2）各剂量组约为5至6小时，但由于后期采样时间点血浆浓度低于LLOQ，每组仅4/6名受试者可估算t_1/2。表观清除率（CL/F）随剂量增加呈下降趋势（0.04%：37.1±23.9 L/h；0.08%：30.0±15.5 L/h；0.08%两滴：24.4±5.08 L/h），表观分布容积（V_z/F）为162–230 L，提示广泛的组织分布。

多次给药队列中，大多数给药前谷浓度低于LLOQ（50 pg/mL），仅在最高剂量组（0.08%两滴TID）第8天给药前谷浓度为56.2±63.3 pg/mL，因此无法正式确认稳态，第8天给药后参数作为重复给药的描述性PK特征报告。0.04% TID组C_max,ss为98.5±7.10 pg/mL，0.08% TID组为176±82.6 pg/mL，0.08%两滴TID组最高，为422±165 pg/mL，T_max,ss为2.17小时，但该组受试者间变异性也最高。

**3.4 剂量比例性评估**：采用幂模型进行剂量比例性评估。SAD队列中，C_max斜率估计值（β1）为0.88（95% CI: 0.65–1.12；R2=0.799），与剂量比例性大致一致；AUC_last斜率估计值为1.69（95% CI: 1.30–2.07；R2=0.843），置信区间不包含1，提示可能存在超比例增加。MAD队列中，C_max,ss斜率估计值为1.02（95% CI: 0.64–1.39；R2=0.691），与剂量比例性一致，但置信区间较宽；AUC_last,ss斜率估计值为1.64（95% CI: 1.01–2.26；R2=0.675），置信区间不包含1但下限接近1。因样本量小、变异性高，所有剂量比例性结果均应视为探索性。

**3.5 安全性与耐受性**：48名受试者中7名（14.6%）报告了10次TEAEs。SAD队列活性药物治疗组2/18（11.1%）、SAD安慰剂组1/6（16.7%）、MAD活性药物治疗组3/18（16.7%）、MAD安慰剂组1/6（16.7%）发生TEAEs。活性组与安慰剂组之间无统计学显著差异（Fisher精确检验），未见明显剂量依赖性趋势。治疗相关TEAEs均为1级：1名SCAI-005 0.04% TID组受试者出现右眼轻度眼瘙痒（持续约40分钟，自行缓解）；1名MAD安慰剂组受试者出现轻度发热（38.2°C）。SAD队列报告1例严重不良事件（SAE）：1名SCAI-005 0.04%组受试者在第4天随访时出现符合急性肝炎的表现（AST 2,826 U/L；ALT 3,072 U/L；总胆红素2.26 mg/dL；γ-GT 323 U/L）。经详细询问确认该受试者自2025年1月起每日服用含姜黄的膳食补充剂，且γ-GT水平从筛选时即进行性升高。研究者评估该SAE与研究药物无关，含姜黄的膳食补充剂被认为是合理的替代解释，但也不能完全排除特异质反应或补充剂-药物相互作用。MAD队列1名受试者在第8天静脉导管置入4分钟后出现中度血管迷走神经性晕厥前兆（血压降至75/53 mmHg，心率降至42次/分），约90分钟后恢复，评估为与IP无关，但出于受试者安全考虑决定停止研究。未发生死亡。各剂量组和时间点的生命体征、12导联ECG、临床实验室检查及眼科检查均未发现与IP相关的具有临床意义的异常。

**四、讨论与结论**

本首次人体Ⅰ期研究显示，SCAI-005滴眼液在健康韩国成人中短期观察期内总体耐受性良好。研究中观察到的全身阿昔替尼暴露量极低：MAD队列第8天给药后全身峰浓度（标记为C_max,ss，但非正式确认的稳态值）范围为98.5至422 pg/mL，较口服阿昔替尼5 mg每日两次（进食状态下晚期肾细胞癌患者中报告几何平均稳态C_max为27.8 ng/mL，即27,800 pg/mL）低约66至282倍，这一低全身暴露特征在安全性方面具有重要意义。但局部滴眼后全身吸收迅速，SAD队列平均T_max为0.708–1.21小时，MAD队列为0.817–2.17小时。剂量-暴露关系分析显示，C_max结果与剂量比例性大致一致，但AUC_last呈现超比例增加（SAD β1=1.69；MAD β1=1.64），其机制可能涉及剂量依赖性表观清除率降低、两滴给药方案与单滴给药方案在眼表滞留、泪液稀释和鼻泪管引流等方面的差异，以及角膜前清除途径的饱和。然而，仅凭全身PK数据无法区分是后段递送改善还是引流途径全身吸收增加所致，需要结合眼内药物浓度和药效学生物标志物的进一步研究加以验证。

研究人员指出本研究存在多项局限性：仅纳入19至50岁健康韩国成人，而nAMD患者通常年龄更大，年龄相关的眼表生理变化可能改变局部和全身暴露；健康受试者中无法评估CNV面积、OCT黄斑厚度或眼内阿昔替尼浓度等药效学指标；样本量小限制参数估计精度和低频不良事件检出能力；仅针对韩国人群；谷浓度多低于LLOQ导致无法确认正式稳态，亦无法计算蓄积比；未评估药物相互作用（阿昔替尼为CYP3A4/5底物，nAMD患者常合并使用局部抗青光眼滴眼液）。

研究结论为：局部给予SCAI-005在这一健康韩国成人首次人体Ⅰ期研究中总体耐受性良好，产生的全身阿昔替尼暴露量显著低于口服阿昔替尼5 mg每日两次的报道水平，且未观察到明显的短期安全性信号。这些结论仅限于健康志愿者人群中的短期全身药代动力学和初步耐受性，并受样本量小、随访时间短、稳态未确认及缺乏眼内浓度和药效学数据等限制。观察到的AUC_last超比例增加以及健康志愿者与老年nAMD患者之间的预期差异，需要在设计充分的nAMD患者Ⅱ期研究中加以系统评估。如果在nAMD患者中证实疗效、眼部暴露、持久性和安全性，SCAI-005有望成为一种非侵入性治疗策略。该研究发表于《Ophthalmology Science》。