《Cancer Science》：TERT Promoter Mutations Are Preferentially Associated With the ERBB2 G776-Altered Subtype of HER2-Mutant NSCLC
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HER2（ERBB2）突变非小细胞肺癌（NSCLC）由具有不同ERBB2突变亚型的分子异质性肿瘤组成，且HER2导向疗法增加了对精细化分子分层的需要。然而，亚型特异性共现基因组改变仍未被充分表征。研究人员开展了一项两阶段临床基因组学分析，以识别并验证HER2突
HER2（ERBB2）突变非小细胞肺癌（NSCLC）由具有不同ERBB2突变亚型的分子异质性肿瘤组成，且HER2导向疗法增加了对精细化分子分层的需要。然而，亚型特异性共现基因组改变仍未被充分表征。研究人员开展了一项两阶段临床基因组学分析，以识别并验证HER2突变NSCLC中复发性共突变。发现阶段使用公共MSK-IMPACT肺腺癌队列，验证阶段使用来自Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics（C-CAT）的日本全国真实世界队列。在2201例肺腺癌的MSK-IMPACT队列中，TERT突变在ERBB2突变肿瘤中较ERBB2野生型肿瘤显著富集（比值比=2.40；95%置信区间，1.12–4.70；p=0.017）。该关联在独立验证队列中被重现，174例HER2突变NSCLC中有16例携带并发TERT突变，且全部为启动子区变异。在评估的临床基因组变量中，ERBB2突变亚型是与TERT突变状态唯一显著相关的因素。经多变量校正后，ERBB2 G776改变亚型仍与TERT突变独立相关（校正比值比=7.49；95%置信区间，1.81–31.0；p=0.006）。在曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）治疗的少量探索性亚组（n=52；TERT突变n=5）中，按TERT突变状态未观察到治疗结局的统计学稳健差异。TERT启动子突变是HER2突变NSCLC中复发性共突变，且优先与ERBB2 G776改变亚组相关。这些发现支持ERBB2亚型感知的分子分层，并凸显了HER2突变NSCLC中既往被低估的基因组异质性。
研究背景与立项依据
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。综合基因组学已推动NSCLC进入分子分层与靶向治疗时代。HER2（ERBB2）突变发生于约2%–4%的NSCLC，以腺癌多见，最常见为外显子20插入，是明确的致癌驱动事件之一。随着曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）及HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如zongertinib的应用，治疗选择增加，但临床结局差异显著，提示ERBB2突变状态本身不足以解释该亚群的生物学与临床多样性。已有证据表明，共现基因组改变可塑造肿瘤生物学、预后及治疗敏感性，但HER2突变NSCLC中是否存在复发性共突变、其是否依ERBB2突变亚型分布尚不明确。为此，研究人员设计两阶段临床基因组学研究，先在公共队列发现候选共突变，再于独立真实世界队列验证，并探索其与ERBB2突变亚型及T-DXd疗效的关系。该文发表于《Cancer Science》。
主要技术方法与队列来源
研究为回顾性两阶段假设生成型临床基因组学分析。发现队列为公共MSK-IMPACT肺腺癌队列（cBioPortal“Lung Adenocarcinoma Met Organotropism”, MSK, Cancer Cell 2023），共2201例，以Fisher精确检验筛选在ERBB2突变肿瘤中频率≥10%且富集的候选共突变。验证队列为日本全国C-CAT（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics）真实世界去标识数据，纳入2020年10月至2025年7月接受FoundationOne CDx或FoundationOne Liquid CDx的晚期NSCLC成人，其中174例为ERBB2突变。ERBB2突变亚型分为YVMA外显子20插入、非YVMA外显子20插入、G776改变亚型（含G776位点的错义及插入缺失）及胞外域热点。统计采用Fisher精确检验、Mann–Whitney U检验、多变量logistic回归及Kaplan–Meier生存分析（GraphPad Prism 9.4.1）。
研究结果
3.1 MSK-IMPACT发现队列中的复发性共突变发现
在2201例肺腺癌（98例ERBB2突变）中，TERT突变在ERBB2突变组发生11例（11.2%），显著高于ERBB2野生型组（119/2103），OR=2.40（95%CI 1.12–4.70；p=0.017）。将TERT与其他候选基因（PTPRT、KMT2D、TP53、SMARCA4）同入多变量logistic回归，TERT仍独立关联ERBB2突变状态（OR=2.29；p=0.015），其余基因无显著性。
3.2 C-CAT全国队列验证
在4428例NSCLC（174例ERBB2突变，173例TERT突变）中，16例为ERBB2与TERT共突变，较ERBB2野生型富集（OR=2.64；95%CI 1.55–4.50；p<0.001）。在174例HER2突变NSCLC内比较TERT突变（n=16）与野生型（n=158），仅ERBB2突变亚型分布差异显著（p=0.013）：G776改变亚型在TERT突变组占31.2%（5/16），在野生型组占8.2%（13/158）；所有TERT事件均为启动子区突变。多变量logistic回归（完整病例172例）校正年龄、性别、吸烟、检测平台、ERBB2亚型后，G776改变亚型仍独立关联TERT突变（校正OR=7.49；95%CI 1.81–31.0；p=0.006）。
3.3 T-DXd治疗患者的探索性分析
验证队列中52例既往经治HER2突变NSCLC接受T-DXd，中位随访12.91个月，中位治疗失败时间（TTF）10.0个月，总生存（OS）17.7个月，客观缓解率48.5%。其中TERT突变5例、野生型47例。因样本极小且T-DXd线数分布不均，TERT突变组与野生型组的OS（HR=0.33；p=0.159）及TTF（HR=0.31；p=0.076）均无统计稳健差异，仅作描述性结论。
讨论与结论翻译
研究人员在MSK-IMPACT发现并于日本C-CAT真实世界队列独立验证：TERT突变是HER2突变肺腺癌复发性共突变，且非均匀分布，而是优先富集于ERBB2 G776改变亚型，多变量校正后依然成立。TERT编码端粒酶逆转录酶，其启动子突变通过新建ETS家族（如GABP）结合位点激活端粒酶，支持复制永生化；在未经选择的NSCLC中TERT启动子突变约2%–3%，本研究发现其在特定HER2亚型中明显富集，反映HER2突变内部存在亚型特异性共突变架构。机制上G776改变与TERT激活无直接证明，可能为亚型分子背景、克隆架构或随机富集所致。探索性T-DXd分析未显示TERT突变状态预测价值，但受限于5例样本及线数失衡。研究局限包括回顾性设计、队列间检测平台不一、TERT事件数少、组织与血浆检测异质性。结论：TERT启动子突变是HER2突变NSCLC复发性共突变，优先关联ERBB2 G776改变亚组，支持ERBB2亚型感知的分子分层，并揭示该疾病既往被低估的基因组异质性，需国际队列与功能实验进一步验证。
