综述：可切除黏膜头颈部鳞状细胞癌新辅助免疫治疗后反应适应性手术降阶梯：系统综述与荟萃分析

《Oral Oncology》：Response-adapted surgical de-escalation following neoadjuvant immunotherapy in resectable mucosal HNSCC A systematic review and meta-analysis

　　

摘要

引言：新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）在黏膜头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中近期令人鼓舞的疗效引发了对外科手术降阶梯的兴趣。然而，反应适应性手术（RAS）的肿瘤学安全性及其获得与基线计划手术（BPS）相当的生存结局的能力仍不确定。

方法：研究人员对PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆和临床试验注册库进行了系统性检索，纳入2020年至2025年间报道的、明确报告手术范围的可切除黏膜HNSCC新辅助ICIs（联合或不联合化疗）研究。两名独立评审员按照PRISMA指南提取数据。主要结局包括主要病理学缓解（MPR）、病理学完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。采用随机效应模型合并研究层面的比例，并通过I2统计量评估异质性。

结果：比较分析包括4项RAS研究（涉及202例患者）和11项BPS研究（403例患者）。RAS组的合并EFS为83.3%（76.9–88.2），BPS组为82%（75.2–87.2）（P=0.751）；相应的合并OS分别为92.3%（87.5–95.3）和91.4%（80.3–96.5）（P=0.839）。RAS组的合并pCR率为41.7%（95% CI 5.4–48.4；I2=0.0），BPS组为19.8%（95% CI 13.3–29.6；I2=0.62）（P=0.001），而MPR无显著差异（59.6%对48.5%，P=0.245）。RAS与更高的器官保留率以及下颌骨切除术和游离皮瓣重建需求的减少相关。

结论：在可切除黏膜HNSCC中，新辅助ICIs后的RAS可能使部分患者实现手术降阶梯，同时保留肿瘤学结局并改善功能。需要更大规模的前瞻性研究加以验证。

**引言**

黏膜头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）仍是全球重大健康负担，晚期可切除疾病的生存率在过去数十年仅获适度改善。既往探索新辅助全身治疗以期改善局部区域控制并促进器官保留，但早期术前化疗的随机试验未能显示相较于标准 upfront 手术的一致生存优势。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是靶向程序性死亡受体-1（PD-1）通路的抗体，已成为有前景的治疗进展。新辅助ICIs可能通过暴露完整肿瘤及其抗原谱于免疫系统，增强抗肿瘤免疫，促进全身免疫监视和微转移灶清除。近期KEYNOTE-689三期试验表明，围手术期帕博利珠单抗相较于标准治疗改善了无事件生存期，提示该策略可能成为可切除疾病的标准治疗。鉴于显著的临床缓解，反应适应性手术（RAS）应运而生，即根据治疗反应调整手术范围，旨在减少手术并发症，尤其是广泛切除和复杂游离皮瓣重建。然而，临床和影像学反应可能不足以指导手术降阶梯，病理反应模式异质性大，存在残留存活肿瘤细胞及切缘受损风险。本系统综述和荟萃分析旨在比较新辅助ICI治疗后可切除黏膜HNSCC患者中，RAS与按初始治疗前手术计划实施的手术（BPS）的肿瘤学和外科学结局。

**材料与方法**

*数据库与文献检索策略*
本综述遵循PRISMA 2020指南，方案已在PROSPERO注册（CRD420261347647）。系统检索PubMed（MEDLINE）、EMBASE、Cochrane图书馆和临床试验注册库（clinicaltrials.gov），时间范围为2020年1月1日至2025年12月31日，纳入英文发表的关于可切除晚期黏膜HNSCC新辅助免疫治疗或免疫化疗的研究。纳入标准包括：明确报告新辅助治疗后手术范围（RAS或BPS）、至少报告一项预设病理反应结局（MPR，残留存活肿瘤<10%；或pCR，无残留存活肿瘤）以及生存结局（OS和/或EFS、无进展生存期PFS）。检索词包括头颈部鳞状细胞癌、新辅助治疗、免疫检查点抑制剂和手术。

*研究选择与数据提取*
两名独立研究者筛选标题和摘要，分歧由第三名评审员解决。纳入研究类型包括各期临床试验、前瞻性单臂研究、回顾性比较队列和回顾性观察系列。排除标准包括不可手术或转移性疾病、新辅助方案中无ICI、未描述手术范围或是否适应性调整、报告皮肤鳞状细胞癌、鼻咽癌或食管癌、临床前研究、综述、病例报告及重复研究。提取数据包括研究设计、主要纳入标准、患者数、新辅助方案、手术范围、辅助治疗、RECIST影像学反应、病理反应（MPR或pCR）以及生存结局（OS、EFS）及随访中位时间。

*质量评估与偏倚风险*
随机对照试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，非随机研究采用非随机研究方法学指数（MINORS）工具。两名评审员独立评估，分歧通过共识或第三方解决。

*数据合成与统计分析*
采用Python（pandas、numpy、scipy.stats）进行定量分析。使用随机效应模型合并研究层面的关键结局比例（pCR、MPR、EFS、OS），比例经logit转换以稳定方差。组间比较采用亚组分析的Q检验。时间-事件结局的HR尽可能提取并合并。异质性通过Cochran's Q检验评估，并以I2统计量化。所有汇总结局生成森林图。双侧P<0.05为有统计学意义。

**结果**

文献检索共识别1161项研究，去除重复后筛选463项，最终纳入15项研究，其中4项报告RAS，11项报告BPS（1项研究同时贡献两组数据）。

*报告RAS的研究*
4项研究共包括202例接受新辅助治疗后RAS的患者。RAS定义在各研究间不统一，修改手术计划并进行更有限切除的决策基于不同的临床、影像学和术中考虑。Cao等所有患者在至少2个周期新辅助治疗后接受降阶梯手术，手术范围以术中冰冻切片病理指导实现R0切除。Bughrara等报告11例手术患者中10例（91%）对原手术计划进行了实质性修改，但未提供具体标准。Fang等和Wu等将患者明确分为RAS（或有限手术）与传统的/根治性手术组，由多学科肿瘤委员会决定治疗分配。决策依据包括新辅助治疗后影像学反应、初始肿瘤范围、与关键结构（如下颌骨）的邻近性、合并症及患者耐受广泛手术的能力。Cao等成功避免了84例（75.7%）气管切开、16例（14.4%）胃管置入和80例（72.1%）皮瓣重建。Fang等报告RAS组皮瓣重建率（21/66，31.8%）显著低于传统手术组（61/86，70.9%，P=0.018）。

*器官保留与术后生活质量（QOL）*
多项研究表明手术降阶梯能保留关键结构。Wu等报告16例手术患者中15例（93.75%）避免了下颌骨切除术，9例（56.25%）避免了近全或全舌切除术。Cao等观察到96例原计划至少行边缘性下颌骨切除术的患者中68例（70.8%）避免了下颌骨切除，下颌骨连续性保留率达97.9%。Fang等实施RAS显著减少下颌骨切除需求（16.7%对41.9%，P=0.009），且重大并发症显著减少（4.5%对11.6%，P=0.048）。Fang等比较了RAS与传统手术患者的围手术期及术后QOL，使用问卷评估症状和功能损害。术后1个月两组功能域均下降，但传统手术组吞咽、言语和社交进食评分更差且变异性更大。术后6个月，RAS患者恢复更佳，评分接近基线，关键域功能显著优于传统手术组，包括吞咽（15±3.8对28±5.5，P<0.001）、言语（14±3.9对25±5.2，P<0.001）和张口（22±5.0对35±6.5，P=0.003），并维持至12个月。

*影像学反应*
RAS研究中新辅助治疗的影像学反应普遍较高，客观反应率（ORR）约为66.7%至82%。Fang等报告完全影像学反应率42.8%，部分反应（PR）率36.2%（RECIST标准）；Cao等报告PR率66%；Bughrara等报告PR率50%。BPS研究中也普遍观察到影像学反应，但变异性更大。单药免疫治疗试验的反应率通常低于化疗-免疫联合方案。

*病理学反应*
接受RAS患者的合并pCR率为42%（95% CI，35–48%），无异质性（I2=0.00）。单项研究pCR率范围为33%至48%，Cao等最大队列贡献权重最大。报告BPS的研究合并pCR率显著较低，为20%（95% CI，13–31%），存在中度异质性（I2=0.62）。亚组比较证实RAS与BPS间pCR率差异显著（P=0.001）。合并MPR率为60%（95% CI，44–73%），但存在实质性异质性（I2=0.66）。BPS队列合并MPR率为48%（95% CI，38–59%），异质性较大（I2=0.67）。RAS与BPS间MPR率无显著差异（P=0.245）。采用化疗-免疫联合方案的研究通常观察到更高MPR率，而ICI单药治疗方案的MPR率较低。

*生存结局*
3项RAS研究纳入OS分析（Wu等仅报告全体人群OS），合并OS率为92%（95% CI，88–95%），低异质性（I2=0.00）。BPS研究合并OS率为91%（95% CI，80–96%）。亚组比较显示OS无显著差异（P=0.839）。RAS队列合并EFS/PFS率为83%（95% CI，77–88%），无异质性（I2=0.08）；BPS研究合并EFS/PFS估计为82%（95% CI，75–87%），存在实质性异质性（I2=0.35）。两组间EFS/PFS无显著差异（P=0.751），提示疾病控制相当。

*质量与偏倚风险评估*
纳入研究整体质量从中等到高。RAS研究中唯一的比较性研究（Fang等）得分最高，其余非比较性研究对应中等偏倚风险。总体偏倚风险为低至中度，主要与研究设计相关，而非结局报告不完整。

**讨论**

免疫检查点抑制剂引入新辅助治疗改变了晚期可切除黏膜HNSCC的治疗模式。KEYNOTE-689确立了新辅助免疫治疗作为标准治疗的地位。随着新辅助方案在临床实践中的普及，外科医生面临如何确定治疗有效患者手术范围的新困境。本荟萃分析显示，基于治疗反应的降阶梯手术与基线计划手术在生存结局上相当，提示在精心选择的患者中手术降阶梯可行且不损害OS。Fang等还报告了功能结局和QOL的改善，尤其在吞咽、言语和口腔功能方面。然而应谨慎解读这些结果，因为治疗方案异质性大、证据以回顾性为主、评估RAS的研究存在潜在选择偏倚。仅2项研究清楚描述了修改手术计划的标准或确保阴性切缘的方法。手术切缘状态和局部控制报告不一致，限制了对其肿瘤学安全性的确定性结论。目前缺乏标准化的手术降阶梯标准，决策过程报告不一致。需要结构化的反应适应性手术算法，整合影像学、术中评估和新颖的生物标志物。治疗持续时间、手术时机、完全临床反应患者的处理等问题仍未明确。化疗-免疫联合方案倾向产生更高的影像学和病理学反应率，与Baratz等的荟萃分析一致。然而影像学与病理学反应不一致的挑战依然存在，单独依靠影像学指导手术决策可能不足。另一个担忧是联合化疗免疫治疗可能诱导显著肿瘤消退，但残留散在的微肿瘤巢，若仅基于临床或影像反应进行降阶梯，可能增加切除不充分风险。因此需要整合多种模式，包括高质量影像、仔细的术中评估和冰冻切片确认阴性切缘。新辅助免疫治疗后的反应适应性治疗在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）中已显示出前景，如Gross等的研究中cemiplimab新辅助治疗实现51%的pCR率，支持了治疗降阶梯的可行性。NRG-HN014试验正在评估基于病理反应的风险适应性辅助治疗。这些研究为病理反应指导治疗个体化提供了概念验证。黏膜HNSCC需要类似的前瞻性策略以建立标准化反应适应性手术降阶梯标准。手术降阶梯的潜在临床影响巨大，头颈部根治性切除常导致言语、吞咽、咀嚼和QOL的长期功能缺陷。本荟萃分析存在若干局限性：证据有限，RAS队列多为回顾性观察系列，存在选择偏倚；研究间异质性大（治疗方案、肿瘤亚部位、分期分布、手术技术和随访时长）；许多研究未报告详细手术数据；无法按HPV状态评估结局；随访期较短；研究数目少和样本量有限妨碍亚组分析。未来研究应聚焦于长期前瞻性试验，采用标准化手术方案和预定降阶梯标准。

**结论**

本系统综述和荟萃分析提示，对于晚期可切除黏膜HNSCC，基于新辅助免疫治疗的反应适应性手术策略可能获得与基线手术计划相当的肿瘤学结局，同时可能提供有意义的功能获益。但当前证据有限且多为回顾性。临床上应谨慎考虑RAS，整合术前影像和术中评估。需要纳入标准化反应评估和经过验证的预测性生物标志物的前瞻性研究，以定义新辅助免疫治疗时代反应指导的手术降阶梯的最佳作用。