《Cell Biochemistry and Function》：Dietary Terpenoids in Advancing Biofilm-Mediated Cancer Prevention: Antibiofilm Cascade, Molecular Crosstalk, and Nano-Facilitated Functional Delivery
近年来，微生物在癌症中的作用日益受到关注，特别是在肿瘤相关生物膜和菌群失调的背景下。产生物膜微生物，如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），通过激活NF-κB、STAT3和β-catenin等信号通路，在肿瘤发生、进展以及化疗耐药中引发致癌性炎症和免疫逃避。膳食萜类化合物是一类结构多样的抗肿瘤和抗生物膜植物代谢物，包括单萜、倍半萜和三萜类化合物。研究表明，这类化合物能够抑制群体感应（quorum sensing, QS）、胞外聚合物基质（extracellular polymeric substances, EPS）的生物合成以及生物膜相关毒力因子的表达，从而提出了一条抗菌膜与抗癌机制之间尚未被充分探索的交叉路径。重要的是，生物膜的结构（厚度、发育阶段、EPS密度）会影响萜类化合物的疗效，进而影响其扩散、微生物持久性和治疗敏感性。群体感应的破坏在生物膜早期阶段更为有效，而成熟、厚的生物膜中高浓度的EPS则需要更强的穿透力才能破坏群体感应。创新的功能食品基质，包括纳米辅助递送系统，正在成为改善萜类化合物生物利用度和微生物组调节的新兴策略。此外，纳米制剂能够更好地穿透致密的生物膜基质，保护萜类化合物免于早期降解，并在与生物膜相关的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中实现延长和聚焦的药物释放。将精准营养与基于微生物组的饮食策略相结合，可用于癌症的预防和治疗。本综述整合了将生物膜驱动 carcinogenesis 与萜类化合物介导的抗菌膜-抗癌通路、纳米介导的功能递送及生物膜穿透联系起来的研究，并强调了微生物组调节在癌症治疗中的潜力。
1 引言
癌症是全球主要的死亡原因之一。遗传学、肿瘤微环境（TME）和免疫系统长期以来一直是研究重点，但近期研究发现，生物膜形成微生物是癌症发生和恶化的推手。全球约11%–16%的癌症病例与微生物生物膜有关，包括胃肠道癌和结肠癌。生物膜是复杂的、结构化的微生物群落，生长在表面并被自产的EPS包围，EPS主要由多糖、蛋白质、胞外DNA（eDNA）、脂质和各种生物分子组成。生物膜具有复杂的三维结构，EPS作为选择性屏障，限制抗菌剂、免疫介质和环境压力的渗透，同时支持营养保留和细胞间通讯。在这种受控空间内，微生物具有高度的代谢和生理多样性，形成氧、pH和营养梯度的微环境。因此，持留细胞或慢生长细胞亚群与代谢活跃细胞共存，共同导致生物膜对抗菌治疗的显著耐受性。有趣的是，生物膜内微生物的固有表型与浮游状态不同，表现为基因表达、群体感应活性、毒力因子产生、应激反应和抗菌敏感性的改变。这些独特的生物学特性使生物膜成为慢性炎症的持续来源，也是炎症相关致癌的重要新兴环境诱因。慢性感染与EPS基质中的生物膜有关，这些生物膜附着在生物和/或非生物材料上。结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌均与细菌生物膜相关，这些生物膜可在肿瘤组织、基质细胞和远处器官转移灶中检出。幽门螺杆菌、伤寒沙门氏菌和具核梭杆菌能够形成生物膜，并与致癌密切相关。
除了具核梭杆菌和幽门螺杆菌，脆弱拟杆菌通过产生脆弱拟杆菌毒素，破坏上皮屏障完整性，激活STAT3和NF-κB信号通路，诱导慢性炎症，参与结直肠癌的发生。产肠毒素脆弱拟杆菌和表达基因毒素colibactin的大肠杆菌（pks+）分别通过DNA双链断裂、基因组不稳定性和突变促进结直肠癌。牙龈卟啉单胞菌通过生物膜形成、免疫功能障碍和上皮-间质转化与口腔鳞状细胞癌和胰腺癌相关。此外， gallolyticus 亚种 gallolyticus 链球菌是结直肠肿瘤的重要生物标志物。因此，癌症相关生物膜涉及更广泛的微生物群落。
在胃肠道肿瘤中，具核梭杆菌和幽门螺杆菌生物膜介导的结直肠癌和胃癌最为突出。人类微生物组研究已证实，结直肠恶性肿瘤中存在以高水平具核梭杆菌为特征的侵袭性生物膜。生物膜相关具核梭杆菌通过激活黏附素、E-钙黏蛋白/β-catenin、Toll受体等损害抗癌免疫。此外，生物膜还与胃癌相关。胃肠道肿瘤学的一个新兴概念是，多微生物生物膜而非单一微生物促进致癌。典型的肿瘤相关生物膜包括具核梭杆菌、大肠杆菌（pks+）、产肠毒素脆弱拟杆菌、厌氧消化链球菌和其他共生或机会性微生物，它们协同作用。在多微生物群落中，代谢合作、群体感应通讯、水平基因转移和胞外基质产生增加，导致生态稳定性、毒力和对宿主防御的抵抗力增强。这些微生物相互作用加剧了上皮屏障功能障碍、慢性炎症、基因毒性、免疫抑制和促肿瘤信号通路，从而促进胃肠道致癌。因此，理解多微生物生物膜的集体行为对于开发有效的微生物组靶向抗癌干预措施至关重要。
生物膜通过多种机制促进癌症，包括诱导炎症、调节和抑制宿主免疫系统、释放作为致癌物的毒素以及改变宿主代谢途径以促进癌细胞生长。新证据表明，肿瘤微环境中的细菌（称为肿瘤微生物组）在癌症发展中起重要作用。
生物膜相关耐受性与传统抗菌素耐药性（AMR）不同。AMR通常由耐药基因、靶位突变、酶促药物降解或主动外排系统稳定出现，而不依赖于微生物的生活方式。生物膜相关耐受性主要是可逆的表型变化，由抗菌剂穿透EPS基质受限、代谢活动降低、营养耗竭以及持留细胞和应激生理状态的产生引起。因此，遗传易感微生物的抗菌耐药亚群可能存在于浮游培养物中，并在较老的生物膜中培养时获得AMR。这种生物膜介导的耐受性与遗传获得性耐药的分离在癌症相关生物膜中尤为重要，因为前者与持续感染、慢性炎症、免疫系统逃避和治疗效果降低相关，而不一定需要遗传耐药的获得。治疗此类恶性肿瘤的药物有时具有毒性，因此需要寻找替代性天然物质。对天然化学物质兴趣日益增加的原因在于它们能够负向影响多个癌症标志，且通常比传统化疗药物毒性更低。植物和食物来源的萜类化合物因其多种生物学特性，如抗炎和抗氧化特性，被公认为有前景的抗癌剂。近期研究表明，这些化合物具有抑制癌细胞生长、诱导凋亡和抑制转移的抗癌特性。百里香醌、丁子香酚和香叶醇对多种癌症表现出有前景的抗癌特性。β-榄香烯、柠檬烯、熊果酸等萜类化合物已显示出调节NF-κB、PI3/AKT和MAPK等通路的特性。此外，丁子香酚通过调节关键调节蛋白（如E2F1）的水平影响S期阻滞。萜类化合物还增加促凋亡蛋白Bax的表达，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而触发凋亡通路。这种方法更有利于破坏肿瘤细胞，克服对标准化疗的耐药性。萜类化合物可直接作用于癌细胞和TME，还可能抑制促进肿瘤生长和转移的促炎细胞因子和生长因子。例如，芳樟醇抑制与炎症和癌症相关的NF-κB和COX-2的激活和表达。
另一方面，文献表明萜类化合物具有抗致病作用，即抑制群体感应、减少EPS基质、破坏细胞膜和降低生物膜中微生物基因的表达，这可能分别涉及微生物组在肿瘤致癌中的作用。这些转化机会之一是肿瘤-细菌相互作用，特别是通过生物膜介导的肿瘤细胞与细菌之间的相互作用。例如，具核梭杆菌通过生物膜相互作用在结直肠癌中通过E-钙黏蛋白和β-catenin相互作用导致抗癌药物耐药。此外，微生物信号通过NF-κB/STAT3相互作用增强炎症。研究人员已开发出纳米递送平台用于亲脂性萜类化合物，以改善溶解度、延长生物膜相互作用时间并优化释放特性，从而与生物膜和微生物群相互作用。或者，基于微生物群-生物膜相互作用（具有癌症类型特异性）开发了针对特定癌症类型的精准营养食品平台。
尽管存在这些普遍过程，但膳食萜类化合物的抗菌膜-抗癌作用在实质性的抗癌研究转化视角下仍未得到充分探索。因此，本综述整合了萜类化合物的作用机制与生物膜介导的肿瘤发生、萜类抗菌膜作用、抗癌信号转导以及针对胃肠道的纳米结构/功能食品递送系统。最后，将萜类化合物的食品科学和微生物组视角整合，提出了膳食抗菌膜-抗癌轴的概念框架，为肿瘤学、食品、微生物组和功能营养领域提供了新的贡献。
2 微生物生物膜与癌症演变：机制与信号级联
生物膜是由保护性基质EPS包围的微生物集合体，与多种疾病（如癌症）相关。生物膜形成是一个动态且高度调控的过程，包括五个阶段：初始可逆附着、不可逆黏附、微菌落形成、成熟和分散。每个发育阶段具有不同的生物学特征，显著影响疾病潜力和抗菌敏感性，直接影响疾病的治疗反应。在附着和微菌落形成的早期阶段，细菌细胞具有高代谢状态、少量EPS沉积，且更依赖群体感应进行群落形成。因此，这些未成熟生物膜对靶向群体感应、EPS初始生物合成和膜完整性的膳食萜类化合物等抗菌剂仍相对脆弱。相比之下，成熟生物膜具有明确的3D结构，包含丰富的多糖、eDNA、蛋白质和脂质成分，共同形成保护性基质。成熟生物膜还形成氧和营养梯度，产生慢生长或休眠的持留细胞，增加水平基因转移和应激反应机制，所有这些显著降低了对抗菌剂的敏感性。因此，萜类化合物的抗菌膜活性强烈依赖于生物膜发育阶段，群体感应抑制和生物膜形成预防在生物膜发育早期更为有效，而成熟生物膜需要更高浓度、更长时间暴露或特殊的递送系统来穿透致密的EPS基质。
生物膜成熟后，微生物发生分散，并附着到宿主的新表面或部位，从而发展生物膜相关感染转移。在肝癌和结肠癌中，特定类型的细菌（如gallolytic细菌）会形成生物膜。大多数细菌（如伤寒沙门氏菌和幽门螺杆菌）可导致DNA损伤、细胞周期抑制和慢性炎症，从而引发癌症。它们已被证明影响免疫、代谢和炎症。癌症、微生物组和生物膜已被证明影响宿主细胞稳态、免疫和代谢。组织微生物组（如肠道细菌）可改变宿主过程，引发慢性炎症导致癌症。生物膜、微生物组和免疫已被证明影响防御代谢、免疫支持和致癌。生物膜通过促进和阻碍免疫来影响癌症，微生物借此生存。结肠右侧在致癌中起重要作用，稳定性、免疫和免疫学已被证明加速癌症和恶性肿瘤。
参与肿瘤形成的微生物影响癌症进展中的信号通路。细胞运动、生长、生存和代谢受癌症和正常细胞中信号通路的影响。癌症中的信号转导涉及利用微生物形成肿瘤。这些微生物影响癌症发展的信号通路。生存、生长、增殖、炎症、侵袭和干细胞调节涉及所有信号通路。幽门螺杆菌将毒力因子细胞毒素相关基因A（CagA）注入胃上皮细胞，导致肿瘤性改变。后来发现，幽门螺杆菌并不直接诱导胃癌，而是通过降低其他细菌的定植能力改变胃微生物组，从而形成致癌环境。此外，研究发现生物膜产生存在于乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤中，提示生物膜在这些血液癌症中的作用。近期研究揭示了生物膜产生在结直肠癌病因中的意义，息肉是生物膜的前体。
研究表明，宿主组织中的癌症信号过程可能以多种方式受到生物膜的影响。生物膜诱导的慢性炎症和促炎细胞因子驱动涉及NF-κB、STAT3和MAPK/ERK的致癌过程，推动癌前细胞增殖和存活。生物膜诱导的细菌和某些毒力因子激活整合素和TLR等身体受体，导致PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin通路激活，从而导致癌症、细胞运动和免疫抑制。生物膜相关的氧化应激以及细胞氧和氮物种的扰动引起DNA损伤，也激活细胞信号通路，包括致癌抑制。这些生物膜和细胞通路的联合途径加剧了炎症相关癌症、免疫系统逃避和化疗耐药。
癌症微生物学中一个新兴概念是肿瘤相关生物膜与TME之间的相似性。两种系统均具有高水平的缺氧、酸度、营养限制、氧化应激和显著的空间异质性。成熟生物膜包含代谢不同的微生物，氧水平低、营养有限，具有高水平的持留细胞，对抗菌剂高度耐药。同样，在缺氧实体瘤中激活的缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）、NF-κB、STAT3和PI3K/AKT促进代谢重编程、血管生成、EMT和化疗耐药。在这些共同的生理条件下，肿瘤细胞与生物膜内常驻微生物之间产生相互相互作用，支持慢性炎症、免疫抑制和微生物持久性。重要的是，膳食萜类化合物的生物活性也可能受TME内环境因素的影响。氧供应、局部pH、营养梯度等变化可影响萜类化合物的扩散、化学稳定性、微生物摄取和细胞内信号反应。然而，为了理解萜类化合物对生物膜的平衡机制，应考虑肿瘤的微物理化学环境和微生物组成。
3 萜类化合物在生物膜介导的癌症治疗中的生物活性：从食品基质驱动来源到抗菌膜和癌症抑制
3.1 食品基质驱动来源和信号串扰
萜类化合物是源自多种植物和食物来源的有机化合物，因其抗肿瘤特性而受到极大关注。它们具有广泛的生物活性，如诱导凋亡、抑制转移和改变各种信号转导通路，使其在癌症治疗中有用。它们有潜力提高当前癌症治疗策略的有效性，并有助于制定多管齐下的癌症治疗方法。研究表明，萜类化合物最有利的方面之一是能够增强合成化疗药物的效果。某些萜类化合物可增加阿霉素和紫杉醇等化疗药物的细胞毒性作用，这在肿瘤耐药时尤其有益。在这些情况下，萜类化合物可通过作用于负责肿瘤生长和存活的不同通路来克服耐药障碍。考虑到它们能增强癌细胞对化疗药物的摄取并调节药物代谢，萜类化合物可用于制定更有效的治疗方案。萜类化合物可影响微生物组-TME，这在癌症发展和转移中至关重要。同样，天然化合物（如姜黄素和白藜芦醇）已被证明可减少某些促炎细胞因子的分泌以及促进肿瘤血管生成和进展的生长因子相关的炎症反应。萜类化合物可改变宿主的致癌微环境，导致转移或使微环境对恶性肿瘤的支持减少。萜类化合物的这种多面性方法不仅抑制或扩散癌细胞，还破坏癌症细胞生长所需的环境。
研究表明，具核梭杆菌形成的微生物生物膜通过NF-κB、β-catenin、MAPK/ERK和STAT3通路在结肠癌中发挥作用。此外，萜类化合物可抑制多种致癌通路，包括PI3K、AKT或mTOR通路，这些通路在多种癌症中常过度激活。通过下调这些通路，萜类化合物对抗癌细胞并正向诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外，它们可调节许多重要通路，包括MAPK通路，从而增强其抗癌活性。这一证据解释了某些生物膜与结肠肿瘤之间的关系，并表明生物膜存在于肿瘤黏膜中，与肿瘤炎症和上皮组织增殖相关。食物来源的萜类化合物已显示出改变受影响组织炎症通路的能力，还能破坏生物膜形成并降低生物膜相关的化疗耐药。萜类化合物已显示出改变受影响组织炎症通路的能力，还能破坏生物膜形成并降低生物膜相关的化疗耐药。此外，萜类化合物与癌症类型、负责生物膜形成的微生物以及受影响的分子通路有关。这种关系将萜类化合物、生物膜和癌症联系在一起。
尽管有大量证据表明萜类化合物具有抗菌膜和抗癌特性，但实验设计仍存在许多不一致之处。大多数抗菌膜研究采用代表单物种生物膜的体外生物膜系统，而与肿瘤相关的生物膜系统是多微生物的，并与免疫和基质成分动态相互作用。同样，许多抗癌研究是在癌细胞系单培养中使用高剂量暴露进行的，未考虑与癌症相关的微生物组背景。因此，将当前发现直接转化为临床肿瘤学仍存在困难。另一个缺点是缺乏萜类化合物在抑制生物膜、抑制群体感应、诱导凋亡和调节免疫方面的效价数据比较。未来研究应通过结合微生物组信息的肿瘤模型、类器官和共培养系统，探索生物膜破坏与抗癌疗效之间的机制关系。
3.2 萜类化合物作为抗菌膜剂：下调生物膜-癌症轴
群体感应（QS）控制与生物膜成熟度、侵袭性和微生物协调相关的某些基因的表达。萜类化合物（如百里酚、丁子香酚、香叶醇和d-柠檬烯）通过干扰革兰氏阴性生物膜和多微生物生物膜中的QS信号和转录调节因子，减少生物膜形成和毒力表达。在主要由具核梭杆菌和大肠杆菌（pks+菌株）组成的结直肠癌相关生物膜中，通过破坏QS可减少微生物诱导的炎症，从而减弱NF-κB和MAPK通路的激活。这也减少了具有致瘤效应的炎症反应。生物膜的EPS基质保护免疫系统和抗菌剂。除了结构作用外，EPS还是一个高度选择性的物理化学屏障，调节生物膜中的分子运输。带负电荷的多糖、eDNA、蛋白质和含二价阳离子的网络形成扩散限制网络，允许基于分子大小、电荷、疏水性和结合亲和力的选择性限制抗菌剂渗透。此外，EPS吸附抗菌化合物并螯合Ca2+、Mg2+和Fe3+等金属离子，从而稳定生物膜结构并降低抗菌剂的可用性。在EPS基质中产生陡峭的扩散梯度，形成由休眠持留细胞组成的代谢多样化微环境，对抗菌治疗具有惊人的耐受性。因此，破坏EPS不仅是基质降解，还允许抗菌剂更好地渗透、免疫细胞更好地接近、破坏生物膜的机械完整性并使嵌入的微生物重新敏感。在肿瘤相关生物膜背景下，这些特性尤其重要，因为EPS足够致密，可引起慢性炎症和免疫逃避，并维持致癌信号通路。
除了EPS诱导的保护外，成熟生物膜还包含代谢休眠的持留细胞，这有助于生物膜特异性的抗菌耐受性。持留细胞通过进入可逆的代谢休眠状态存活，这涉及ATP产生减少、 stringent反应和毒素-抗毒素活性增加、氧化应激适应以及抗生素靶标活性降低，而不是通过遗传耐药细菌。因此，传统抗菌剂无法有效杀死它们，并且可能发生生物膜再感染。然而，萜类化合物可能通过破坏EPS完整性、提高膜通透性、减少群体感应和抑制毒力通路来改善抗菌渗透，从而间接帮助对抗持留细胞相关的耐受性。但这一领域的研究很少，需要更多研究。
萜类化合物通过破坏多糖合成以及蛋白质、脂质相互作用和基质内聚性来减少EPS。高度降低EPS和生物膜结构的三萜类化合物包括熊果酸、白桦脂酸和羽扇豆醇，倍半萜类化合物如β-榄香烯也是如此。在多微生物结直肠癌生物膜中，EPS不稳定尤其相关，因为这种生物膜的致密基质促进上皮侵袭和持续炎症。许多萜类化合物已通过与细菌细胞膜相互作用表现出强烈而迅速的生物膜活性，导致离子泄漏增加通透性和细胞代谢紊乱。一些单萜类化合物（如丁子香酚、香芹酚和百里酚）可进入细菌细胞壁的脂质，可能损伤细胞膜和ATP产生。在生物膜相关胃癌的背景下，由于细菌膜导致的细胞代谢崩溃将使幽门螺杆菌生物膜更容易受到氧化应激的影响，并减少上皮细胞中ROS诱导的DNA损伤信号。
破坏EPS结构的有效性是有效的，但这种有效性取决于生物膜的成熟度、微生物种类和处理持续时间。EPS是一种动态基质，在去除抗菌应激后，可通过多糖的重新分泌和群体感应介导的基质合成迅速再生。因此，虽然可以肯定EPS的短暂破坏会增加细菌细胞暴露于宿主免疫和抗菌剂的可能性，但尚不清楚它是否能完全阻止生物膜的建立。因此，生物膜的长期控制可能需要持续抑制群体感应、EPS生物合成通路和毒力基因表达。然而，重复给药或控制释放的纳米制剂似乎能够延长局部萜类化合物的可用性，延迟EPS的再生，并减少生物膜的复发。然而，关于萜类处理的肿瘤相关多微生物生物膜的EPS恢复的时间动力学研究仍然有限，是需要进一步研究的重要领域。
除了物理破坏生物膜外，萜类化合物还抑制与生物体毒力和生物膜形成相关的基因表达，包括编码黏附、毒素和免疫逃避等机制。倍半萜和二萜类化合物（包括青蒿素化合物和雷公藤甲素）降低与NF-κB、STAT3和MAPK信号相关的毒力因子基因表达，并抑制生物膜介导的炎症。它们在胃癌中发挥作用，其中幽门螺杆菌生物膜的毒力使上皮-间质转化和免疫逃避持续存在。
此外，生物膜抑制抗肿瘤免疫，涉及肿瘤相关巨噬细胞（M2极化）、Treg募集和CD8+ T细胞，具核梭杆菌诱导的生物膜和M2巨噬细胞中的NF-κB信号以及不利的TME。幽门螺杆菌在程序性死亡配体1（PD-L1）和随后的免疫逃避中起作用；因此，该细菌感染证实了免疫检查点上调的相关性。形成生物膜的微生物（如具核梭杆菌）导致对奥沙利铂的化疗耐药，并通过有利的生存和抑制通路存活。萜类化合物可减弱免疫抑制并可作为化疗增敏剂。
然而，重要的是要注意，萜类化合物的抗菌膜特性并非所有微生物生物膜的普遍特性。有益益生菌生物膜（如乳杆菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌）可增强上皮屏障功能、免疫稳态、定植抗性和促进健康的代谢物（如短链脂肪酸）的分泌。然而，由具核梭杆菌、幽门螺杆菌和产肠毒素脆弱拟杆菌形成的致病性肿瘤相关生物膜导致慢性炎症、免疫逃避和致癌信号通路的激活。有证据表明，许多膳食萜类化合物倾向于选择性抑制群体感应、毒力因子和EPS的过度产生，而不会广谱耗竭微生物群。这意味着萜类化合物可用于特异性抑制致病生物膜的生长，同时允许甚至促进有益微生物组功能，例如当用作膳食成分或定向纳米制剂时。
萜类化合物在对抗生物膜方面的体内疗效是一个有限但正在出现的方法。在MRSA生物膜感染小鼠模型中，百里酚被发现在体内显著减少生物膜生物量、胞外多糖产生、细菌水平和炎症性组织损伤，并改善细菌清除。同样，在慢性细菌感染动物模型中，香芹酚表现出抗菌膜活性，减少EPS、微生物定植并增加抗生素敏感性。香芹酚可能下调icaA、icaB、icaC、agrA和sarA基因表达。尽管这些研究侧重于破坏感染性生物膜而非肿瘤相关生物膜，但它们提供了概念证明，即萜类化合物在生理相关的体内条件下对EPS的破坏和群体感应抑制是有效的。未来需要使用具有多微生物生物膜的结直肠癌和胃癌模型进行研究，以在生物膜相关致癌的转化背景下进一步验证这些发现。然而，需要更多的体内或临床前研究来了解萜类化合物对共生生物膜生态学和宿主内部微生物平衡的长期影响。
在结直肠癌模型中，萜类化合物与化疗药物联合使用可改善治疗和凋亡反应，并减少转移。临床前证据表明，这些增强作用在生物膜介导的信号导致耐药的情况下尤为明显。
然而，不同萜类化合物在下调生物膜轴方面具有潜在的优势和局限性。不同类别萜类化合物的比较分析表明，单萜类化合物显示出快速的膜活性抗菌膜活性，而三萜类化合物更好地调节与肿瘤发展相关的慢性炎症和癌症信号通路。倍半萜类化合物（如β-榄香烯）可能是耐药肿瘤模型的有效化疗增敏剂。这些模式表明，萜类结构类别可能优先靶向细菌生物膜、宿主炎症信号和肿瘤代谢适应。这也为治疗结构的优化提供了基础。
4 萜类化合物在癌症预防中的类别：萜类类型特异性分子机制和信号级联的见解
4.1 单萜类
4.1.1 百里酚
单萜酚衍生物百里酚已确立其深远的抗癌活性，具有多种作用机制，因此具有作为抗癌药物的潜力。百里酚诱导凋亡、细胞毒性和细胞周期阻滞作为潜在的抗癌机制。它影响转移和增殖中的PI3K/AKT/mTOR和MAPK信号。百里酚干扰多种影响癌症生长的因素的能力突出了其治疗潜力。百里酚诱导的氧化应激干扰线粒体功能，随后触发癌细胞死亡。研究表明，百里酚通过凋亡激活内在和外在细胞死亡通路。百里酚抑制PC-3细胞（比DU-145细胞更甚）的活力并增强毒性。这些特性通常与ROS升高有关，从而触发氧化应激并阻止线粒体正常功能直至凋亡。百里酚已通过体内研究验证其抗癌特性。动物研究表明，百里酚抑制肿瘤生长和细胞增殖。百里酚被发现对注射宫颈癌和舌鳞状细胞癌细胞的小鼠具有抑制肿瘤生长和诱导凋亡的作用。百里酚在肺癌转移模型中表现出抗转移活性，这可能是由于抑制了WNT/β-catenin通路。这些结果证实了百里酚抑制癌症转移过程的能力。临床结果表明百里酚对哺乳动物的毒性较低，表明其作为抗癌剂的潜力。百里酚在体外效果不如香芹酚。百里酚特异性作用于肿瘤细胞导致死亡和HepG2细胞活力降低。百里酚乙酸酯被发现对结肠癌细胞具有细胞毒性和遗传毒性。百里酚对接分析显示其与PARP-1和蛋白激酶C等蛋白质分子具有很强的结合亲和力，证实了百里酚在癌症预防和治疗中的作用。
4.1.2 d-柠檬烯
d-柠檬烯是一种主要存在于柑橘类水果中的天然化合物，因其在癌症治疗中的潜在应用而受到关注。目前已知多种机制参与，主要是d-柠檬烯对肺癌和乳腺癌的作用。凋亡和DNA增殖抑制使d-柠檬烯在补充癌症治疗中处于有利地位。诱导凋亡是d-柠檬烯抗癌活性的主要机制。一项研究发现d-柠檬烯通过促进自噬和凋亡抑制肺癌细胞增殖并逆转动物模型中的肿瘤生长。这导致凋亡相关基因表达上调，表明d-柠檬烯触发导致程序性细胞死亡的细胞机制。进一步观察到，当自噬被氯喹抑制时，d-柠檬烯介导的凋亡显著受抑。这主要强调了这两种过程在d-柠檬烯抗癌活性机制中的相互联系。乳腺癌病例研究表明，d-柠檬烯导致MCF-7细胞（一种常用的乳腺癌细胞系）受到抑制。研究表明，d-柠檬烯通过下调关键蛋白调节因子Cyclin B1和CDK1诱导G2/M期阻滞；因此，干扰细胞周期进程导致处理细胞中凋亡率升高。为了支持d-柠檬烯与蛋白质相互作用的证据，计算机辅助分析提供了d-柠檬烯在介导影响癌症发展的细胞水平机制中的分子靶向蛋白质的进一步证据。临床试验目前正在研究d-柠檬烯在常规癌症治疗中的协同作用。目前，正在研究凝胶胶囊形式的d-柠檬烯预防头颈部鳞状细胞癌患者在放疗和铂类化疗中出现的口干症。d-柠檬烯与各种抗癌药物的混合物已显示出协同作用。最近，一项研究显示，涉及d-柠檬烯和二甲双胍（一种众所周知的也具有抗癌特性的抗糖尿病药物）的联合治疗显著增加了肝癌和乳腺癌细胞中的凋亡率。这是因为联合治疗导致促凋亡和抗凋亡基因表达水平的改变；从而改善抗癌治疗方案。
4.1.3 百里香醌
百里香醌（TQ）因其多种药理学特性，特别是抗癌特性而得到认可。TQ在肿瘤学领域受到关注，因为它能够诱导癌细胞凋亡、抑制肿瘤生长和调节多种信号通路。它作为常规癌症治疗的补充疗法的潜力正在临床前和临床环境中进行探索，重点是提高常规癌症治疗的疗效。百里香醌的抗癌作用归因于多种机制。通过Bcl-2家族介导的变化诱导凋亡，产生功能失调线粒体的ROS升高。此外，TQ抑制重要的生存信号通路，如PI3K/Akt或NF-κB，在炎症和转移中发挥多方面治疗作用，导致细胞功能丧失引起的细胞死亡。TQ更有前景的临床应用之一是作为与化疗和放疗（RT）等现有疗法的补充疗法。迄今为止的研究表明，TQ可使大多数癌细胞对化疗药物显著增敏，使其更有效，同时减少副作用。例如，基于研究的证据支持TQ与阿霉素联合使用可显著提高阿霉素耐药癌细胞的凋亡率，表明TQ可能在克服耐药和提高整体化疗效果方面发挥重要作用。文献中有许多TQ与多种化疗药物对多种癌症类型具有协同作用的报道。在结直肠癌研究中，TQ与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合使用比单独使用任一药物显著增加了疗效，导致肿瘤大小显著减小。百里香醌（TQ）抑制肿瘤生长同时诱导凋亡的能力使其可用于联合方案，由于协同作用可能产生更强的治疗方式。虽然有大量文献证明TQ能够通过下调基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来抑制肿瘤转移，MMPs参与肿瘤侵袭和细胞外基质降解。动物和人类研究表明，TQ可通过调节乳腺癌和胶质母细胞瘤模型中的黏着斑激酶和ERK磷酸化通路抑制细胞迁移。抑制转移有利于改善患者预后，并防止癌症扩散。除了直接抗癌作用外，TQ还因其免疫调节作用而得到认可，这可能增强对肿瘤的免疫反应。
TQ可能通过调节免疫细胞活性和抑制NF-κB信号通路，恢复TME中抗肿瘤免疫反应的免疫功能。通过这样做，TQ可能通过产生更有效的抗肿瘤免疫反应来增强免疫疗法的有效性；因此，TQ是与免疫疗法联合使用的有吸引力的候选者。已有大量临床前试验证明了TQ在多种癌症（包括结肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌）中的抗癌活性。这些研究持续报告，单独给予TQ或与其它抗癌疗法联合给予时，肿瘤大小显著减小，生存率提高。虽然这些结果令人鼓舞并表明具有显著的治疗价值，但需要进一步的临床试验来评估TQ的剂量反应和安全性，以将这些结果转化为临床实践。此外，尽管存在大量支持TQ抗癌作用的临床前证据，但评估TQ在人类癌症治疗中治疗效果的临床试验很少。一些早期临床试验目前正在评估TQ治疗某些类型癌症的安全性和有效性。这些研究的目的是确定最佳给药方案，并评估TQ与目前使用的抗癌疗法联合使用的效果。TQ通常被认为是一种风险水平可接受（即低毒性）的化合物。当以治疗剂量摄入或注射给患者时，它会在体内产生更高浓度的化合物，诱导大多数癌细胞凋亡，同时几乎不影响正常（健康）细胞。尽管TQ通常不会像许多化疗药物那样引起任何不良影响。
4.1.4 Auraptene
一种名为auraptene的草药生物活性化合物属于单萜香豆素醚类，主要存在于多种柑橘类水果和芸香科的一些其他植物材料中。它于20世纪30年代初首次被分离出来，随后被发现具有多种药理学特性。Auraptene属于 prenyloxycoumarin 类，以其独特的化学结构而著称，这有助于其生物活性。其分子组成为C19H22O3，其特征是存在一个与香豆素骨架相连的香叶氧基。Auraptene的治疗能力已被广泛研究，揭示了广泛的有益结果。其最显著的特性之一是对多种癌症（包括肝癌、皮肤癌、舌癌、食管癌和结肠癌）的化学预防活性。在临床前研究中，使用auraptene的啮齿动物模型已证实对肿瘤发生和癌细胞增殖具有完全抑制效果。这些抗癌作用背后的机制涉及调节细胞内信号通路，这些通路可改变细胞增殖、炎症和凋亡。Auraptene的抗癌特性归因于其诱导癌细胞凋亡的能力，同时不伤害正常细胞。已证明它能激活II相解毒酶，如谷胱甘肽S-转移酶（GST）和醌还原酶（QR），它们在解毒致癌剂和保护细胞免受氧化应激中起重要作用。此外，auraptene被发现可抑制MMPs，MMPs参与癌症的细胞侵袭和转移。通过靶向这些通路，auraptene有效地干扰了肿瘤进展。
