综述：膝骨关节炎非手术治疗方式中安慰剂反应的大小：一项带有meta回归的meta分析

《Osteoarthritis and Cartilage Open》：Magnitude of the placebo response across non-surgical treatment modalities used for knee osteoarthritis: A meta-analysis with meta-regression

　　

目的：量化非手术骨关节炎（OA）干预措施安慰剂对照临床试验中不同治疗方式的疼痛相关安慰剂反应。设计：根据PRISMA指南对2008年1月以来发表的随机对照试验（RCTs）进行系统综述和meta分析。检索PubMed和Embase数据库至2025年5月。使用随机效应模型计算Hedges' g作为疼痛结局从基线到治疗后变化的效果量。使用I²统计量评估异质性，并通过多变量meta回归分析方差来源。结果：纳入179项RCTs，其中4项试验还包含无治疗组。在109项（60%）试验的安慰剂组中观察到从基线改善的Hedges' g≥0.5，而15项（8%）试验报告恶化。存在显著异质性（I²=88%，p<0.0001），预测区间较宽（-0.31至1.60）。多变量meta回归确定了四个协变量共同解释了33%的方差：基线疼痛、资助来源、活性治疗组的效果量和地理区域。亚组分析中，治疗方式对结局无显著影响。北美地区开展的试验报告了最高的效果量。结论：大多数试验报告安慰剂组的改善具有中等至大的效果量。治疗方式未显著影响结局，安慰剂反应的大部分方差仍未得到解释。主要局限性包括显著的统计异质性、缺乏心理变量数据以及仅有少数试验包含无治疗组。

**引言**
膝骨关节炎（KOA）指南推荐以患者为中心的生物-心理-社会（biopsychosocial）护理，强调教育、锻炼和减重。尽管引入了众多药物和非药物治疗，但许多干预措施的支持证据仍有限。任何治疗的效果既反映其特异性治疗效应，也包含安慰剂反应（placebo response）。安慰剂反应包括安慰剂给药后观察到的总变化，涵盖病情自然病程、均值回归以及安慰剂效应本身。在骨关节炎（OA）及其他疼痛性肌肉骨骼疾病（musculoskeletal conditions）的试验中，尤其是主观结局方面，已报告了显著的安慰剂反应。由于运动试验中患者和施治者设盲存在挑战，本meta分析聚焦于更易设盲的干预措施（如药物治疗）的试验中的安慰剂反应。即使在此类试验中，商业资助可能影响安慰剂反应，因为资助试验更可能测试新药并增强参与者和结局评估者的疗效预期。其他可能影响安慰剂反应的因素包括基线疼痛评分、样本量、疾病持续时间和发表年份。此外，更有侵入性、更复杂或更耗时的干预措施与更大的安慰剂反应相关。相反，一项既往OA试验系统综述发现发达国家比发展中国家的安慰剂反应更低。本meta分析定量检查了可能影响随机对照试验（RCTs）中非手术、非运动性KOA干预措施安慰剂反应的方法学、人口统计学和临床变量。为检验更具侵入性和强度的干预措施产生更强安慰剂反应的假设，研究人员还评估了五种治疗方式（物理、口服、关节内注射、局部外用以及静脉/皮下/针灸干预）间的安慰剂反应大小。

**材料与方法**
本综述方案已在PROSPERO注册（CRD 420251113096），并按照PRISMA报告清单进行。数据来源与纳入标准：方案注册后，系统检索PubMed和EMBASE中2008年1月至2025年5月发表的合格试验，使用检索词“knee osteoarthritis” AND (placebo OR sham)，并限定随机对照试验和英文出版物。两名作者分两阶段（标题摘要筛选和全文审查）评估纳入资格，分歧通过共识解决。纳入标准包括：1) 随机、平行分组、双盲或三盲的KOA治疗试验；2) 包含安慰剂或假手术组，有或无无治疗组；3) 评估的治疗非心理或运动干预、非改变解剖结构的手术；4) 报告疼痛相关、膝关节特异性连续结局；5) 提供足够数据计算效果量（如标准差SD、标准误SE或95%置信区间CI）。数据提取：第一名作者使用标准化表格提取试验特征，结局值由第一名作者提取并由两名独立作者验证。优先使用WOMAC疼痛亚量表，不可用时使用总WOMAC或其他膝关节特异性疼痛测量。未提取放射学OA严重程度和疾病持续时间，因这些变量报告不一致。提取16个临床相关协变量用于meta回归（表1）。对于持续治疗试验，提取试验结束时结局值；对于单次干预试验，提取最长随访时间点（上限2年）。因结局测量尺度不同，基线值标准化为10 cm视觉模拟量表（VAS）。安慰剂给药方式分为五类：1) 物理干预（如短波超声、冷冻疗法、贴扎）；2) 口服制剂（片剂、胶囊、冲剂、糖浆）；3) 关节内注射（通常为生理盐水）；4) 局部外用制剂（凝胶、软膏、搽剂）；5) 静脉、皮下或针灸程序。最后一类因穿透皮肤/软组织但未进入关节囊而合并。偏倚风险评估：四名作者独立成对使用修订版Cochrane偏倚风险工具评估，判断为低风险、有些担忧或高风险。选择性报告偏倚根据试验注册状态和方案提交时间评估。也考虑试验规模（>49名患者）和失访率（>15%）。敏感性分析排除在任何领域被评为高风险的试验。统计分析：使用Comprehensive Meta-Analysis 4.0.000、MedCalc 22.021和Microsoft Excel 2503。采用Hedges' g（校正小样本）估计从基线到随访的变化。效果量0.8、0.5、0.2分别解释为大、中、小。基于每个试验的SD或SE、95%CI、p值计算。当数据不可得时，使用推荐公式（前后测量相关系数0.5）。对治疗组和无治疗组采用相同方法。双侧p<0.05视为显著。使用随机效应模型（DerSimonian-Laird法），95%CI采用逆方差法。异质性用I²评估（≥50%视为高），并计算预测区间。单变量meta回归检查协变量亚组间效果量差异，然后通过逐步剔除p≥0.10的协变量构建多变量回归模型，估计每个保留协变量和整体模型的R²。进行两项事后敏感性分析：1) 剔除治疗组效果量非常大的试验（>3）；2) 对可能报告为SE而非SD的值重新计算SD（乘以样本量平方根）并重新计算效果量，然后评估对合并安慰剂组效果量和meta回归结果的影响。

**结果**
去重后检索到549项试验，第一阶段排除295项，第二阶段排除75项，最终纳入179项试验。试验特征：安慰剂组共纳入13031名患者，平均失访率13%，中位样本量66（四分位距IQR 46至150）。4项试验（共141名参与者）包含无治疗组。单次干预试验平均随访20周（范围10至26周），持续治疗试验平均随访20周（范围4至104周）。表2总结了部分试验特征。地理区域：亚洲82项（45%），欧洲41项（23%），北美27项（15%），澳大利亚/新西兰9项（5%），南美6项（4%），多区域/其他14项（7%）。多中心试验55项（30%），商业资助85项（47%），平衡随机化151项（84%），允许急救药物26项（14%）。平均年龄60岁（范围30-75），平均BMI 28（范围22-35），平均男性比例30%（范围0-95%）。偏倚风险：179项试验中，168项（93%）在至少一个领域被判断为存在不明确或高风险；132项（73%）充分生成随机序列，112项（62%）充分隐藏分配，84项（47%）充分对患者和护理人员设盲，88项（49%）充分对结局评估者设盲（因仅提取患者报告结局，参与者被指定为评估者）。仅9项（5%）试验评估了参与者设盲成功与否。53项（29%）试验总样本量<50，53项（29%）报告≥15%缺失结局数据。因选择性报告导致高风险或有些担忧分别见于68项（38%）和54项（30%）试验。图2总结了各领域偏倚风险。效果量计算：安慰剂组临床结局效果量（Hedges' g）显示显著异质性，总体I²=88%（p<0.0001）。效果量范围-0.94至3.80（IQR 0.33至0.97），合并效果量0.63（95%CI 0.56至0.71），预测区间-0.29至1.55。109项（60%）试验报告中等或大效果量（Hedges' g≥0.5）表示改善，15项（8%）试验报告疼痛加重。4项试验无治疗组的合并效果量为0.14（95%CI -0.03至0.31，I²=56%）。29项试验治疗组效果量≥3。敏感性分析中，将SE转换为SD后，安慰剂组合并效果量降至0.58（95%CI 0.51至1.39，I²几乎不变84%）；剔除这29项试验后，合并效果量降至0.57（95%CI 0.50至0.64，I²=79%）。按治疗方式进行的亚组分析（图3）未显示合并效果量显著差异（p=0.73，τ²=0.22）。各类别Hedges' g值：局部外用0.76（95%CI -0.42至1.91，I²=79.15%）；口服0.61（95%CI -0.27至1.45，I²=85.45%）；关节内注射0.71（95%CI -0.25至1.64，I²=88.99%）；物理0.56（95%CI -0.31至1.52，I²=76.99%）；皮下/静脉/针灸0.74（95%CI -0.84至2.27，I²=94.18%）。安慰剂组与治疗组效果量间呈中等强度相关（Pearson r=0.40，P<0.001）。Meta回归分析：单变量meta回归中，六个预设协变量与效果量显著相关（补充表S4）。地理区域间效果量显著不同（p=0.012），北美试验（几乎全部在美国）合并估计值最高，澳大利亚试验最低（Hedges' g分别为0.84和0.50）。多变量分析中，活性治疗组效果量、地理区域、基线疼痛水平和资助来源共同解释了33%的方差（表3，补充图3a-d）。剔除29项治疗组效果量≥3的试验后，地理区域不再贡献解释方差；当对这些试验重新计算SD后，试验注册加入模型，总体解释方差增至37%（补充表S5a和b）。亚组分析显示，七个偏倚风险领域间合并效果量无显著差异，剔除至少一个领域高风险的试验后合并估计值基本不变（0.65，95%CI 0.52至0.78；补充表S6a和b）。

**讨论**
本meta分析回顾了2008年以来179项KOA非手术治疗RCTs中的安慰剂反应。通过meta回归检查可能解释异质性的协变量，并量化不同治疗方式安慰剂组的效果量。总体发现：超过90%的试验报告疼痛减轻，60%显示中等或大效果量。这与既往系统综述一致，表明安慰剂反应占活性治疗总体疗效的很大比例。由于患者、环境和治疗方式显著异质性，不认为合并效应估计可靠，优先采用多变量回归检查方差来源。四个协变量（资助类型、基线疼痛严重程度、活性治疗组效果量、地理区域）解释了约三分之一的方差。尽管估计合并效果量非主要目的，但观察到的0.64可能过高估计。识别出29项试验治疗组Hedges' g≥3，这极不可信，因意味着均值后测值至少比前测值高三个标准差。与Zou等研究一致，该研究报告总体平均治疗效果量1.09（95%CI 1.03至1.14），最大效果量见于局部外用非甾体抗炎药（NSAIDs）（1.37）。本研究中87项（48%）治疗组超过此值。但未剔除效果量异常大的试验，而是遵循meta流行病学研究指南进行敏感性分析，结果使合并安慰剂反应估计值降低约10%。显著异质性可能引发对治疗效果估计有效性的担忧，如NSAID疗效研究所示。安慰剂组间变异在不同试验中预期存在，因患者对安慰剂本身无反应，而是对安慰剂的意义（meaning）反应。与其他试验和综述比较：据研究人员所知，仅有两项meta分析检查了资助对安慰剂反应的影响，结论不同。商业资助试验可能更常与高度标准化、专业临床环境相关，并测试新药或干预措施，从而增强患者预期。安慰剂反应与基线疼痛水平相关的发现与既往综述一致，可能反映极端基线评分患者在随访中倾向均值回归。安慰剂反应与活性治疗组效果量的关联预期存在，可能反映两组共享的背景和非特异性因素。鉴于平衡的就诊计划、充分设盲和适当随机化，研究人员预期更强关联，如既往综述报告。地理区域间存在显著变异，北美试验报告最高效果量，亚洲和澳大利亚最低，但此发现在敏感性分析中不一致，应批判性解读。既往OA试验综述报告发达国家比发展中国家更低安慰剂反应，但未描述具体标准。治疗或随访持续时间更长与更大安慰剂反应相关在某些既往综述中成立。本分析每项试验仅提取一个结局时间点，不能排除试验内纵向变化。一项包含41项外科试验的meta分析中，安慰剂反应在盲法随访期间随时间不变。后续发表的RCTs报告了假手术和关节内注射后疼痛和功能的持续效应。非特异性因素的作用：KOA症状自然波动，疾病发作可能增加试验招募可能性。一项前瞻性KOA队列发现均值回归占0-10疼痛量表上最多1分。因此，试验间自发缓解和均值回归的差异可能促成观察到的异质性。尽管四项含无治疗组试验的合并效果量小（Hedges' g 0.14），但宽置信区间限制了非特异性效应大小的确定性。一项既往综述将自发改善确定为跨疾病安慰剂反应的重要贡献因素。一项Cochrane综述纳入含无治疗组的安慰剂对照试验，包括六项物理干预疼痛试验。本分析从这些试验发表数据中，无治疗组合并效果量0.18（95%CI -0.59至0.94），相应安慰剂组0.60（95%CI 0.08至1.12），与当前分析一致，间接支持安慰剂效应。治疗方式间的安慰剂反应：亚组分析未发现治疗方式与结局显著关联，挑战了“更有侵入性”干预产生更大安慰剂效应的观点。这与安慰剂反应作为意义反应（meaning response）的理解一致，即患者对安慰剂本身无反应，而是对安慰剂对个体的意义反应。此外，既往综述（如当前分析）依赖通过合并异质性试验进行比较，而非直接比较同一试验内随机分配到不同安慰剂的组别，这种设计易受混杂影响。比较安慰剂给药方式的最佳试验设计是包含两种活性治疗及其各自安慰剂的四臂试验。一项包含12项此设计试验的meta分析未发现一致证据表明“更有侵入性”安慰剂产生更大安慰剂效应。其中仅两项关注肌肉骨骼疾病，一项发现假针灸比安慰剂药丸更有效减轻疼痛（但非功能改善），另一项未显示肠外与口服安慰剂对急性创伤相关疼痛的差异。后续发表的一项试验报告局部外用安慰剂比口服安慰剂在疼痛上改善更大。鉴于缺乏设计良好的多安慰剂RCTs，研究人员认为目前证据不足以将治疗方式与安慰剂效应大小关联。优势与局限性：优势包括严格全面的检索策略、明确定义的纳入标准、使用meta回归模型评估调节协变量效应。通过计算效果量，研究容纳了不同结局测量的试验，扩大了合格研究范围。一些试验未提供KOA放射学分期或疾病持续时间信息，因此无法评估这些协变量对分析的潜在影响，尽管既往综述报告疾病持续时间长与更高安慰剂反应相关。一个重要局限性是无法可靠区分安慰剂效应（placebo effect）与整体安慰剂反应（placebo response）。研究人员也无法评估被广泛认为是安慰剂效应关键贡献因素的心理变量。合理认为背景差异（如医患关系）对试验间异质性有实质性贡献。尽管深入讨论这些潜在成分超出本综述范围，但积极信念、期望、感知到的医疗提供者能力和温暖可能产生临床实质性且持久的益处。有趣的是，这些因素已被证明影响神经生物学过程，如一项晚期帕金森病假手术对照试验所示，其中感知治疗比实际干预更能预测12个月结局。因此，在设计安慰剂对照试验时考虑患者期望可提高检测灵敏度（assay sensitivity）。

**结论**
60%的试验中，安慰剂组参与者报告疼痛减轻，符合中等或大效果量。然而，观察到显著的统计异质性。四个协变量（资助类型、基线疼痛水平、活性治疗组效果量、地理区域）解释了约三分之一的方差。其余未解释方差来源尚不清楚，但心理因素（如医患互动和患者期望）可能是贡献因素。分析未揭示治疗方式与结局间显著关联。在未来的OA干预试验中，纳入心理评估和无治疗对照组可能有助于阐明安慰剂效应的机制。