《Osteoarthritis and Cartilage Open》：Association of hypertension and diabetes with opioid initiation and progression to long-term use after osteoarthritis diagnosis: a population-based register cohort study in Sweden
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目的：评估糖尿病和/或高血压与骨关节炎（OA）诊断后（i）起始阿片类药物治疗和（ii）进展至长期阿片类药物使用的关联。方法：基于人群的开放性队列研究，使用瑞典注册数据库。研究人员随访了斯科讷地区2008年至2019年间新发OA的48,778名阿片类药物初治个体
目的：评估糖尿病和/或高血压与骨关节炎（OA）诊断后（i）起始阿片类药物治疗和（ii）进展至长期阿片类药物使用的关联。方法：基于人群的开放性队列研究，使用瑞典注册数据库。研究人员随访了斯科讷地区2008年至2019年间新发OA的48,778名阿片类药物初治个体，年龄35-75岁。采用灵活参数生存模型分析糖尿病和高血压与首次阿片类药物发放（ATC：N02A）和长期阿片类药物使用（一年内≥90限定日剂量[DDD]）的关联。关联调整了社会人口学特征、合并症和既往医疗保健使用情况。结果：在OA诊断时，26%的个体仅有高血压，3%仅有糖尿病，6%两者兼有；随访期间3%发展为糖尿病，8%发展为高血压。与代谢健康个体相比，仅有高血压者（RR：1.16 [95% CI 1.12; 1.20]）和两者兼有者（RR：1.15 [1.10; 1.21]）首次阿片类药物发放的风险较高。所有代谢状况均与长期阿片类药物使用的较高风险相关：仅有糖尿病（RR：1.63 [1.21; 2.20]）、仅有高血压（RR：1.32 [1.14; 1.52]）和两者兼有（RR：1.69 [1.42; 2.02]）。即时风险在诊断后第一年达到峰值，两种结局的累积风险在合并症组中最高（两者兼有者为47.5%和4.6%，而无任何代谢状况者为39.0%和2.5%）。结论：在OA诊断后，高血压和/或糖尿病与起始阿片类药物治疗和进展至长期使用的风险增加相关。研究人员的发现强调了为合并症个体制定更安全的OA管理策略的必要性。
**论文解读：高血压与糖尿病对骨关节炎患者阿片类药物起始及长期使用的影响**
**研究背景与问题**
骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种常见的退行性关节疾病，尽管临床指南不推荐，阿片类药物（opioid）在OA患者中的使用仍然普遍，主要原因是缺乏改善病情的治疗手段且现有干预措施的镇痛效果有限。阿片类药物长期使用存在依赖、耐受和滥用的高风险，且其镇痛效果对OA疼痛并不显著。同时，OA患者常伴有多种共病，尤其是代谢性疾病，如高血压（hypertension）和糖尿病（diabetes）。这些共病不仅加剧疼痛并削弱一线治疗（如非甾体抗炎药[NSAIDs]）的效果，还因心血管和肾脏并发症而限制了NSAIDs的应用，可能促使医生更倾向于处方阿片类药物。然而，高血压和糖尿病对OA患者阿片类药物起始及进展至长期使用的具体贡献尚不明确。因此，本研究旨在评估高血压和糖尿病与OA诊断后首次阿片类药物发放以及长期使用的关联，以期为共病患者的OA管理提供更安全的策略。
**研究方法概述**
本研究为基于瑞典人群的开放队列研究，利用斯科讷医疗注册（SHR）、瑞典处方药物注册（SPDR）和瑞典统计局的数据，构建了2008-2019年间新发OA的48,778名阿片类药物初治个体（年龄35-75岁）。采用灵活参数生存模型（flexible parametric survival models）分析时间依赖性暴露（高血压和糖尿病，通过ICD-10诊断代码和ATC药物发放代码识别）与首次阿片类药物发放（ATC：N02A）及长期使用（一年内≥90限定日剂量[DDD]）的关联，并调整社会人口学特征、合并症和既往医疗保健利用情况。此外，实施了多种敏感性分析，包括更严格的OA诊断定义、逆概率删失加权、阴性对照结局（鼻炎、损伤）以及替代长期使用定义等。
**研究结果**
**样本特征（Sample characteristics）**
在OA诊断时，65%的个体无糖尿病或高血压，26%仅有高血压，3%仅有糖尿病，6%两者兼有。随访期间，3%新发糖尿病，8%新发高血压。合并两种代谢状况的个体年龄更大、女性比例更低、教育水平更低，且医疗保健接触和合并症负担更高。
**主要分析1：糖尿病、高血压及其共病与OA诊断后阿片类药物起始的关联（Primary analysis 1）**
通过灵活参数生存模型分析，发现仅有高血压（调整后风险比[aRR]：1.16 [95% CI 1.12; 1.20]）以及高血压合并糖尿病（aRR：1.15 [1.10; 1.21]）与首次阿片类药物发放风险增加相关，而仅有糖尿病则无显著关联（aRR：1.04 [0.95; 1.14]）。即时风险在OA诊断后第一年达到峰值，随后下降并趋于稳定。合并症组的5年累积风险最高（两者兼有组为47.5%，无代谢状况组为39.0%）。
**主要分析2：糖尿病、高血压及其共病与OA诊断后长期阿片类药物使用的关联（Primary analysis 2）**
所有代谢状况组均与长期阿片类药物使用风险增加显著相关：仅有糖尿病（aRR：1.63 [1.21; 2.20]）、仅有高血压（aRR：1.32 [1.14; 1.52]）以及两者兼有（aRR：1.69 [1.42; 2.02]）。风险在OA诊断后6-18个月达到峰值，随后保持稳定。合并症组的5年累积风险最高（两者兼有组为4.6%，无代谢状况组为2.5%）。
**敏感性分析（Sensitivity analyses）**
采用更严格的OA诊断定义、逆概率删失加权、阴性对照结局分析、替代长期使用定义（30 DDD/90天）以及惩罚生存模型，结果均与主要分析一致，支持了关联的稳健性。
**讨论与结论**
讨论指出，高血压是阿片类药物起始的主要驱动因素，这可能与高血压患者中NSAIDs的禁忌症更常见，导致医生更倾向于处方阿片类药物有关。糖尿病则与长期使用风险更强关联，可能源于这类患者疼痛更严重且对非药物干预（如运动、教育）反应较差。研究强调了代谢共病患者在OA管理中面临的特殊挑战，包括更严重的症状、有限的非药物干预效果以及NSAIDs的禁忌，从而增加了阿片类药物的依赖。研究还提到，阿片类药物的使用可能进一步降低体力活动水平，形成恶性循环。尽管存在局限性（如无法确定每个处方的临床指征、缺乏BMI和疾病严重度信息），但通过多维度敏感性分析，研究结果具有较高的内部有效性。结论部分翻译如下：
**结论**：高血压和糖尿病的共存在于OA诊断后与起始阿片类药物治疗和进展至长期使用的风险增加相关。单独高血压与起始和长期使用均相关，而单独糖尿病则仅与长期使用更强关联。这些结果可能源于需要治疗更严重的疼痛、高血压和糖尿病患者中NSAIDs的更多禁忌症、医疗专业人员对OA临床推荐知识的缺乏，或上述因素的组合。这些发现强调了为多重代谢共病患者提供更安全的阿片类药物替代镇痛方案，以及改善一线非药物干预（如运动、教育）的接受度和质量的重要性，这类患者面临更严重的症状和NSAIDs使用的禁忌。需进一步研究以完善针对多共病患者的OA管理建议，并开发精准医学策略以减少这些高风险群体对阿片类药物的依赖。
